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第45卷第5期                 李佳欣，陶善东，于 亮. KMT2A重排急性髓系白血病的研究进展［J］.
                  2025年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：718-726                        ·721 ·


                募集 DOT1L 至 KMT2A 融合蛋白靶基因（如 HOXA9                  的是，这两项都是针对儿童KMT2A⁃r AML患者的研
                和MEIS1），促进KMT2A⁃r AML发生发展          ［9，40］ 。 目前    究。因此，HSCT 在 KMT2A⁃r AML 患者中的疗效与
                研究者们已合成了多种DOT1L酶抑制剂，其中只有                          患者年龄的相关性有待进一步探索。不同KMT2A⁃r
                pinometostat（EPZ⁃5676）进入临床试验阶段，但临                 亚型 AML 的预后也存在着差异，欧洲血液和骨髓
                床效果不佳     ［41］ 。2012 年 9 月—2015 年 10 月，共有         移植组的急性白血病工作组对 2000—2010 年接受
                51 例 r/r 急 性 白 血 病 成 年 患 者 入 组 ，包 括 42 例          allo⁃HSCT 的 159 例成年 KMT2A⁃r AML 患者进行了
                KMT2A⁃r 患者，最后仅有 2 例达到 CR，其中 1 例为                  回顾性分析，发现对于 t（9；11）或 t（11；19）患者，

                KMT2A⁃r 患者。数据表明，对于大多数 r/r KMT2A⁃r                 行 allo⁃HSCT 后预后良好，2 年 OS 率分别为64%和
                白血病的成年患者，pinometostat 单药治疗获得的                     73%，而 t（6；11）和 t（10；11）患者则预后较差，2 年
                DOT1L 抑制水平不足以实现临床获益               ［42］ 。随着组       OS 率仅为 40%和 39%     ［61］ ，且 t（6；11）和 t（10；11）
                合干预的靶向治疗方法在白血病治疗中引起了越                             患者的复发风险明显高于 t（9；11）和 t（11；19）患
                来越多的关注，药物联合应用的研究正逐步开                              者。同时，多项研究表明在第一次完全缓解期

                展。研究表明 pinometostat 与 Menin 抑制剂、LSD1             （first complete remission，CR1）行HSCT和在HSCT前
                抑制剂、传统化疗药物、Bcl⁃2 抑制剂等联合治疗                         达到微小残留病变（minimal residual disease，MRD）
                效果优于单药治疗         ［43-46］ ，pinometostat 联合传统化疗     阴性对 KMT2A⁃r AML 患者 OS、RFS 和累计复发率
                药物治疗 KMT2A⁃r AML 临床试验（NCT03724084、               （cumulative incidence of relapse，CIR）具有显著保护
                NCT03701295）正在进行中。未来 DOT1L 抑制剂需                   作用  ［18，58-62］ 。
                要进一步优化，同时DOT1L降解剂作为新兴的治疗                          3.4  细胞免疫治疗
                策略也值得进一步探索。                                           近年来，肿瘤免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治
                3.2.3  其他靶点的临床前研究                                 疗方式，正在飞速发展。肿瘤免疫治疗主要包括治
                    目前，潜在治疗靶点的临床前研究正在广泛开                          疗性肿瘤疫苗、溶瘤病毒、细胞因子免疫疗法、免疫
                展中，研究主要集中在 KMT2A 活性蛋白结构、                          检查点抑制剂、细胞免疫疗法等              ［63-65］ ，近期新报道的
                KMT2A⁃r AML上下游调控模块和转录调节因子，包                       细菌介导免疫疗法也受到广泛关注                ［66-67］ 。嵌合抗原
                        ［47］            ［48］         ［49］
                括 WDR5    、CK2、Taspase 1   、SET⁃PP2A    、IRF8/    受体T细胞（chimeric antigen receptor T⁃cell，CAR⁃T）
                      ［50］          ［51］        ［52］      ［53］
                MEF2D    、LSC 增强子      、FBXO22    、LIN28B    、    疗法是细胞免疫疗法中发展最快的分支之一，在治
                IL3RA/CD123 ［54］ 、ZNF521 ［55］ 、MBNL1 ［56］ 、HDAC ［57］ 等，  疗血液肿瘤方面获得巨大成功。CAR⁃T 疗法是指
                为深入理解 KMT2A⁃r AML 发病机制和开发治疗策                      通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构
                略提供了重要线索。                                         域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使
                3.3  造血干细胞移植（hematopoietic stem cell trans⁃       T 细胞直接与肿瘤表面的特异性抗原结合从而实
                plantation，HSCT）                                  现精准靶向治疗。目前，CAR⁃T 治疗在 r/r B 细胞
                    HSCT 是目前血液系统疾病治疗的重要手段，                        肿瘤  ［68-69］ 和 r/r 多发性骨髓瘤    ［70-72］ 病例中疗效显
                是诱导缓解后巩固治疗中的重要组成部分。然而，                            著，但在 AML 中尚未得到广泛应用。CAR⁃T 细胞
                HSCT在KMT2A⁃r AML患者治疗中的作用仍然存在                      治疗 r/r AML的难点包括①由于AML细胞和患者抗
                争议。有一些研究报道了HSCT对KMT2A⁃r AML患                      原表达的特异性，难以确定最佳靶抗原；②r/r AML
                者的益处，一项招募了 184 例成年 KMT2A⁃r AML患                   患者通常有多种并发症，加大治疗难度；③r/r AML

                者的研究发现，未接受移植患者随访 2年OS率和RFS                        患者血液样本质量不佳，造成CAR⁃T细胞生产失败
                率分别为 21.83%和 15.07%，而接受移植的患者2年                    的风险高    ［73］ 。利用大型 AML 和正常造血转录组数
                                                  ［18］
                OS率和RFS率分别为58.12%和52.97%             。在另一         据库，研究者寻求发现“AML 限制性靶点”，即这些
                项异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic              基因在正常造血过程中沉默，但在AML中表达。基
                stem cell transplantation，allo⁃HSCT）治疗 KMT2A⁃r    于这项工作研究者构建了一个 AML 限制性靶点文
                AML疗效及预后价值的队列研究中，也观察到类似                           库，其中包括 PRAME（黑色素瘤中优先表达抗原），
                的结果，接受移植的患者2年OS率和RFS率分别为                          这是一种通过细胞表面MHC表达的细胞内蛋白，在
                             ［58］
                59.1%和 49.6%   。然而也有两项回顾性研究表明                     AML（包括 KMT2A⁃r AML）中高度表达。在一项用
                HSCT并没有显著改善患者生存情况               ［59-60］ ，值得一提     PRAME 导向TCR模拟CAR⁃T 细胞治疗的临床前研
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