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第45卷第5期 李佳欣，陶善东，于 亮. KMT2A重排急性髓系白血病的研究进展［J］.
2025年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：718-726 ·719 ·

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）
2 KMT2A重排（KMT2A⁃rearranged，KMT2A⁃r）
是一组造血干细胞克隆性增殖失调的血液系统恶
性疾病，具有高度异质性，其特征为骨髓和外周血 KMT2A⁃r主要发生在1岁以下急性淋巴细胞白
［1］
中未成熟髓系前体细胞的累积和扩增 。AML是成 血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患儿和中
人急性白血病中最常见的类型之一，约占每年新发白 青年 AML 患者中，主要包括两种类型，第 1 种是染
血病的 35%，占成人急性白血病的 80%。赖氨酸甲基 色体内部结构异常，包括基因内部缺失、基因部分
转移酶2A（lysine methyltransferase 2A，KMT2A）基因， 串联重复（partial tandem duplication，PTD）或全基因
也称为混合谱系白血病（mixed lineage leukemia， 重复；第 2 种是染色体易位导致位于染色体 11q23
［2］
MLL）基因，最早在1991年被发现和命名 ，5%~11% 的 KMT2A 基因和其他染色体上的基因重组，产生
成人 AML 患者伴随 KMT2A 重排，其通过基因的断 KMT2A融合基因，从而生成融合蛋白与DNA或染色
裂和重组形成新的融合基因，所编码的融合蛋白 质结合，诱导造血干细胞和祖细胞转化进而导致白
具有转录激活功能，能够招募其他共激活因子，促 血病。KMT2A⁃r 的致癌性被归因于 KMT2A 的 N 端
进下游靶基因的表达，进而导致细胞异常增殖和 与易位伙伴基因（translocation partner gene，TPG）的
［3］
存活 。伴有 KMT2A 重排的 AML 具有独特的生物 C 端融合，这些融合损害了 KMT2A 的正常功能，并
学特性和临床特征，根据 2024 年 NCCN 指南，其预 通过募集表观遗传多蛋白复合物（包括组蛋白 H3
后 中 等 或 不 良 ，常 规 的 柔 红 霉 素（daunorubicin， 赖氨酸79（H3K79）甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋
DNR）联合阿糖胞苷（cytarabine，Ara⁃C）“3+7”方案 白、乙酰转移酶 HBO1 和其他几种获得机会性致癌
化疗缓解率低，复发率高，仍需探索更精准有效的 功能的蛋白）导致异常转录激活 ［9-11］ 。Meyer等 ［12］ 开
治疗方法。 展的一项全球多中心涉及 3 401 例 KMT2A⁃r 急性白
血病患者的研究显示，在目前发现的TPG中，有6种
1 KMT2A结构与功能
在 KMT2A⁃r AML 中最常见，包括 MLLT3、MLLT10、
KMT2A 基因位于人类 11 号染色体长臂 23 区 ELL、AFDN、MLLT1 和 MLLT11，6 种 TPG 与 KMT2A⁃
（11q23），由90 343个碱基和37个外显子组成，编码 PTD 共占所有病例 80%以上。HOX 基因，特别是
［4］
的蛋白质属于 KMT 家族 。KMT 催化甲基从 s⁃腺 HOXA9和HOXA10，是KMT2A融合蛋白的主要靶点。
苷蛋氨酸转移到组蛋白尾部的赖氨酸残基上，KMT 被上调表达的 HOX 基因与辅助因子基因 MEIS1 及
［5］
通常修饰单个组蛋白上的 1 个或 2 个赖氨酸 。 PBX3 一起，在造血干细胞和携带 KMT2A 易位祖细
KMT2A 编码的蛋白质产物在翻译后被苏氨酸天冬 胞的转录重编程中发挥重要作用，导致细胞分化受
氨酸蛋白酶 1（taspase1）切割成 2 个不同的多肽 损 ［13］ 和对DNA损伤抑制剂的抗性 ［14］ 。此外，易位导
（KMT2A⁃N 和 KMT2A⁃C），这 2 个多肽分别通过 FY 致的 MYC 基因的表达也通过驱动细胞增殖和存活
富集N端结构域（FY⁃rich N⁃terminal domain，FYRN） 来促进KMT2A⁃r介导的白血病发生 。
［15］
和 FY 富集 C 端结构域（FY⁃rich C⁃terminal domain，
3 KMT2A⁃r AML的治疗
［6］
FYRC）连接组装在一起，成为完整的活性蛋白 。
蛋白的C端含有TAD、WID和SET结构域等，SET结 3.1 传统化疗
构域靶向组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸（H3K4）残基，参 多项国内外研究显示 KMT2A⁃r AML 恶性程度
与 H3K4 单、双、三甲基化，基于甲基化状态和位置 高，对传统 AML 化疗方案 DNR 联合 Ara⁃C“3+7”方
的不同，赖氨酸可激活或抑制染色质转录。蛋白的 案不敏感，缓解率低，复发率高 ［16-20］ 。一项回顾性研
N端含有AT⁃钩（AT⁃hook）结构域、CXXC域、MBD和 究分析 184 例 KMT2A⁃r AML 结果显示，经传统化疗
SNL 等，具有识别和结合相关组蛋白甲基化标记的 治疗后患者的中位总生存时间（overall survival，OS）
能力。KMT2A单独作为甲基转移酶时活性较低，通 和中位无复发生存时间（relapse⁃free survival，RFS）

过与WDR5、RBBP5、ASH2L、DPY30、Menin 和HCF1 分别为15.7和13.3个月，随访 2年OS率和RFS率分别
组成 KMT2A 蛋白复合物可发挥最佳 H3K4 甲基转 为 36.72%和 29.33%，142 例达到完全缓解（complete
移酶活性，维持下游HOX基因的表达 。在婴儿期， remission，CR）的患者中，88例复发（61.97%） 。结
［18］
［7］
KMT2A 促 进 造 血 干 细 胞 的 分 化 ，在 成 人 体 内 ， 果显示传统化疗方案无法取得较好的疗效，急需寻
KMT2A参与维持血细胞更新 。 求更好的治疗方法与治疗靶点。
［8］