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第45卷第5期
               ·720 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年5月


              3.2  靶向治疗                                         缓解率（objective response rate，ORR）为 63.2%    ［27］ 。
              3.2.1  已开发药物                                      此外，现有7种口服Menin抑制剂处于AML治疗的临
                  Lopes 等 ［21］ 使用癌症药物敏感性基因组学数据                  床试验阶段：HMPL⁃506        ［28］ 、KO⁃539（ziftomenib） 、
                                                                                                           ［29］
                                                                                     ［30］
              库（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer，GDSC）中   DSP⁃5336（enzomenib） 、DS⁃1594     ［31］ 、BN104 ［31］ 、
              345 种药物的 IC50数据进行药物敏感性分析，观察                       BMF⁃219 ［32］ 和JNJ⁃75276617 ［33］ 。Zeidner等 ［34］ 报道了
              到 KMT2A⁃r 细胞系对 5⁃氟尿嘧啶（抗代谢化疗药                      enzomenib 最新临床试验结果，截至 2024 年 6 月
              物）、吉西他滨（抗代谢化疗药物）、WHI⁃P97（JAK⁃3                    24 日，共有35例伴有KMT2A⁃r或NPM1⁃m的r/r 急性
              抑制剂）、foretinib（MET/VEGFR 抑制剂）、SNX⁃2112            白血病患者之前未接受过Menin抑制剂治疗，并接受
             （Hsp90抑制剂）、AZD6482（PI3Kβ抑制剂）、KU⁃60019              了有效剂量的 enzomenib 治疗，在 22 例 KMT2A⁃r 急
             （ATM激酶抑制剂）和pevonedistat（NEDD8活化酶抑                  性白血病受试者（20 例 AML，2 例 ALL）中，ORR
              制剂）更敏感，此项研究也为临床药物选择提供了                            为 59.1%，CR+CRh 率为 22.7%。Wang 等       ［35］ 报道了
              新思路。                                              ziftomenib最新临床试验结果，自2019年9月12日—

              3.2.2  靶向药物及临床试验数据                                2022 年 8 月 19 日，共 83 例伴有 KMT2A⁃r 或 NPM1⁃m
                  Menin抑制剂：Menin蛋白是KMT2A⁃r驱动白血                  的 r/r AML 患者接受 50~1 000 mg ziftomenib 治疗，

              病发生的必要致癌辅助因子，缺少Menin 与KMT2A                       在这项Ⅰb 期试验中，使用 200 mg 剂量水平治疗
              相互作用则可中断白血病基因表达模式。临床前                             的 KMT2A⁃r AML 患者无应答报告，在剂量提高至
              研究表明，Menin 抑制剂可逆转由 HOX 基因及其辅                      600 mg 时，18 例成人 KMT2A⁃r AML 患者 CR+CRh
              助因子基因 MEIS1 介导的异常基因表达，从而治疗                        率为 11%。Menin 抑制剂与其他药物联用的研究
              KMT2A⁃r或核磷蛋白1突变（nucleophosmin 1⁃mutated，          也正在逐步开展，临床前研究表明，ziftomenib 联
              以下称 NPM1⁃m）白血病          ［22- 23］ 。因此 Menin 上的     合 venetoclax/azacitidine 治疗 KMT2A⁃r AML 异种移
              KMT2A 结合位点成为小分子抑制剂的作用靶点。                          植小鼠可诱导持久缓解           ［36］ ，ziftomenib 与 selinexor 联
              从2012年开始，第一批以羟甲基和氨基甲基哌啶化                          合可协同抑制 KMT2A⁃r AML 细胞系的生长              ［37］ 。鉴
              合物为代表的小分子Menin抑制剂被开发出来。虽                          于目前研究所示的单药治疗活性，ziftomenib与化疗
              然这些化合物表现出较强的体外抑制活性，但其较                            药物或 FLT3 抑制剂联合开发可能为 KMT2A⁃r AML
              差的代谢稳定性限制了体内药效学研究                   ［24-25］ 。后来   患者提供更多的临床益处，有待进一步探究。此
              研究发现了一种新型的噻吩并嘧啶类小分子抑制                             外，有研究发现免疫调节酰亚胺类药物（immuno⁃
              剂，其具有良好的口服生物利用度和较强的靶标结                            modulatoryimidedrug，IMiD）间接靶向的转录因子Ikaros
              合活性    ［26］ ，被称为第 2 代 Menin 抑制剂。2024 年            与 KMT2A/Menin、MEIS1 以 及 1 个 涉 及 HOXA10、
              11 月15日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug                 MEIS1和Ikaros 的广泛造血转录复合体表现出显著
              Administration，FDA）批 准 了 revumenib（商 品 名 ：        的功能协同性和广泛的染色质共占用。在KMT2A⁃r
              Revuforj）用于治疗伴有 KMT2A 易位的复发或难治                    AML 细胞系 MOLM13 和 MV411 中，Menin 结合的转
              性（relapsed or refractory，r/r）急性白血病成人患者和           录起始位点与Ikaros共占率分别为62.0%和85.2%，
              1 岁及以上的儿童患者，此项批准主要基于 AUG⁃                         Ikaros 结合的增强子与 MEIS1 共占率分别为 81.4%
              MENT⁃101（NCT04065399）临床试验的积极结果。                   和 62.8%。通过评价 Menin 抑制剂 VTP⁃50469 和
              AUGMENT⁃101临床试验是一项多中心、单组、开放                       IMiD 在 KMT2A⁃r AML 细胞系以及小鼠模型中联合

              标 签 的 Ⅰ/Ⅱ 期 研 究 ，旨 在 研 究 revumenib 对 r/r          治疗的疗效，研究者证明了 Ikaros 降解和 Menin 抑
              KTM2A⁃r和NPM1⁃m急性白血病患者的安全性和有                       制的结合有效地破坏了促进白血病发生的转录网
              效性。2021 年 10 月 1 日—2023 年 7 月 24 日，94 例           络，协同杀伤白血病细胞，为快速临床转化提供了
              KMT2A⁃r 急性白血病患者被纳入 AUGMENT⁃101 的                  机会  ［38］ 。
              Ⅱ期研究，其中包括 78 例（83.0%）AML 患者、14 例                       DOT1L抑制剂：DOT1L是唯一特异性靶向核小
             （14.9%）ALL 患者和 2 例（2.1%）谱系不明的急性白                   体H3K79进行单、二或三甲基化的组蛋白甲基转移
              血病患者，在可评估疗效的 57 例患者中，CR+完全                        酶，参与多种生物过程，包括基因转录、异染色质形

              缓 解 伴 部 分 血 液 学 恢 复（complete remission with       成和DNA 损伤反应        ［39］ 。KMT2A 融合蛋白和DOT1L
              partial hematologic recovery，CRh）率为 22.8%，客观      之间的相互作用已被证明可以促进转录延伸和异常
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