Page 8 - 南京医科大学自然版
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第45卷第6期
               ·746 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年6月


              lamic⁃pituitary⁃adrenal，HPA）轴假说、成体海马神经            上看，海马主要由两个复杂的亚结构组成：齿状回
              发生（adult hippocampal neurogenesis，AHN）假说、神       （dentate gyrus，DG）和 CA（cornu ammonis）区  ［16］ 。其
                                             ［4］
              经可塑性假说以及免疫炎症假说等 。                                 中，DG 根据其功能和组织学特征可以进一步细分
                  经典的“单胺假说”认为，抑郁症患者的神经突                         为颗粒细胞层（granule cell layer，GCL）、分子层（mo⁃
              触间隙中单胺类神经递质（如 5⁃羟色胺、去甲肾上                          lecular layer，ML）、多形层（polymorphic layer，PML）
                                                                                                      ［17］
              腺素和多巴胺）的有效浓度显著降低；而提高这些                            以及颗粒细胞下层（sub granular zone，SGZ） 。SGZ
              递质的浓度可发挥抗抑郁作用。然而，基于该假说                            位于 GCL 的内侧，是成年神经干细胞（neural stem
              开发的抗抑郁药物存在起效延迟的局限性，这对重                            cell，NSC）的主要栖息地，同时也是新生神经元持续
              度抑郁患者急性期的治疗尤为不利。此外，该类药                            生成的关键区域。这一区域的AHN在维持海马功能
              物的有效率较低，仅对部分患者有效，且疗效不稳                            可塑性、调节情绪和认知功能中发挥着重要作用。
                                                ［5］
              定，甚至可能加重症状并诱发自杀风险 。                               1.2  AHN的过程
                  临床研究还发现，抑郁症患者常伴随皮质醇水                               海马中的 NSC 是存在于发育期和成年期中枢
              平升高、地塞米松抑制试验异常以及糖皮质激素受                            神经系统（central nervous system，CNS）中的未成熟
              体（glucocorticoid receptor，GR）功能下调等 HPA 轴          细胞。NSC通常有3个基本特征：自我更新潜力、神
                             ［6］
              过度激活的特征 。然而，针对“HPA 轴假说”的治                         经三性（即能够产生神经元、星形胶质细胞和少突
              疗策略（如使用GR拮抗剂）存在明显的局限性。部                           胶质细胞这 3 种主要神经谱系细胞）以及体内再生
              分患者可能对这类药物反应良好，而另一些患者则                            能力  ［18］ 。这些细胞不仅在发育过程中生成大脑神
              无明显改善。此外，长期使用 GR 拮抗剂可能导致                          经元和神经胶质细胞，还解释了成人大脑有限的再
              患者体重增加、免疫系统抑制等不良反应，影响患                            生潜力。在海马DG中，NSC根据其形态、增殖动力
              者的耐受性和治疗依从性。                                      学和表达不同标志物可分为多个亚群，这些亚群在
                  相比传统的“单胺假说”和“HPA 轴假说”，                        功能和行为上表现出显著的异质性                ［19-23］ 。
             “AHN 假说”认为抑郁症患者中神经发生的减少或                                其中，1 型 NSC 通常具有星形胶质细胞的分子
              功能障碍是抑郁症发生的重要生物学基础。早在                             特征和放射状胶质样细胞的形态，其基突与血管相
                              ［7］
              2000 年，Jacobs 等 和 Duman 等 就提出了 AHN 速              连，并延伸出多个分支突起至内ML。1型NSC在形
                                          ［8］
              率下降可能是导致抑郁症的最终途径。随后发表                             态和功能上类似于胚胎神经祖细胞，具备自我更新
              的两篇文章表明，AHN可能在抑郁症中起着微妙的                           和多向分化的能力         ［24-25］ 。这类细胞通常表达多种标
              作用，但由于当时认知和技术发展的限制，认为                             志物，包括胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic
              AHN改变并不是导致抑郁症的主要因素                  ［9-10］ 。基于    protein，GFAP）、SRY 盒转录因子⁃2（SRY⁃box tran⁃
              此，后续展开了许多抑郁症病理生理学方面的研                             scription factor，Sox2）和巢蛋白（Nestin），这些标志物
              究，发现成人神经发生能力的缺乏或下降会导致抑                            为 1 型 NSC 的鉴定和研究提供了重要依据               ［26］ 。1 型
              郁症  ［11］ 。相反，与抑郁症引起的海马结构和功能变                      NSC 可处于静止状态或活跃状态               ［27］ 。在特定条件
              化一致   ［12］ ，神经发生对海马结构和功能的恢复至关                     下，静止的 1 型 NSC 可被激活并进入细胞周期进行
              重要，其本身可能伴随着抑郁症症状的改善                    ［13］ 。值    增殖，通过不对称分裂产生中间神经组细胞或非放
              得注意的是，许多抗抑郁疗法已被证明可以促进                             射状胶质样细胞（2型NSC）。
              AHN，从而改善抑郁症状          ［14］ 。这些研究进一步证实                  相比之下，2型NSC的分裂频率更高，增殖周期
              了“AHN假说”在抑郁症中的重要性。                                较短，通常处于活跃状态            ［28］ 。其形态较 1 型 NSC 更
                                                                为简单，具有水平取向的短突起               ［29］ 。2 型 NSC 表达
              1  AHN
                                                                Sox2 和 Nestin，但不表达 GFAP，且 Nestin 的表达水
              1.1  AHN的概念                                       平低于1型NSC。根据其表达特征，2型NSC可进一
                  AHN 是指海马在个体整个生命周期中持续生                         步分为2a型和2b型两个亚群。2a型NSC表达神经
              成新生神经元的过程。这一过程为海马的结构和                             胶质标志物，随后分化为 2b 型 NSC，后者表达神经
              功能可塑性提供了重要的物质基础。海马作为颞                             元谱系标志物，如双皮质素（doublecortin，DCX）和多
              叶内侧的异质结构，呈弓形分布，其后缘止于胼胝                            唾液酸化神经细胞黏附分子（polysialylated⁃neural
              体亚部，广泛参与学习和记忆的形成                 ［15］ 。从解剖学       cell adhesion molecule，PSA⁃NCAM），同时不再表达
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