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第45卷第6期 朱淋淋，张 晶，周其冈. 成体海马神经发生与抑郁症：假说与证据［J］.
2025年6月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（6）：745-755 ·747 ·

［30-31］
Nestin和GFAP 。 1.3 调控AHN的相关因素
2b 型 NSC 主要通过对称分裂产生 3 型 NSC，也 AHN 受多种因素调控，这些因素共同作用于
可能通过不对称分裂生成。3型NSC表现出神经元 NSC的增殖、分化和成熟过程，进而影响海马的结构
谱系特征，增殖活性较低，具有切向或放射状的突 和功能可塑性。AHN的调控机制复杂，涉及分子信
起 ［32］ 。这些细胞从SGZ 迁移到GCL，这一迁移过程 号通路、代谢调控、炎症反应、表观遗传修饰以及
通常需要几周甚至数月。在此过程中，3型NSC逐渐 肠⁃脑轴的交互作用等多个层面，这些机制在神经精
分化为海马DG颗粒细胞 。在早期分化阶段，3型 神疾病（如抑郁症）中扮演重要角色。
［33］
NSC 开始表达 DCX，表现出典型的迁移特征。随着 在分子信号通路的调控方面，神经营养因子如
DCX的持续表达，细胞在GCL中进一步成熟，形成树 脑源性神经营养因子（brain⁃derived neurotrophic fac⁃

突和轴突。当细胞开始表达神经元核蛋白（neuronal tor，BDNF）、神 经 生 长 因 子（nerve growth factor，
nuclear protein，NeuN）时，标志着其进入晚期分化阶 NGF）、胶 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子（glial cell⁃
段，成为成熟的神经元。此时，细胞展现出丰富的树 derived neurotrophic factor，GDNF）等通过激活细胞
突和轴突结构，并完全整合到海马神经环路中。 内信号通路（如Ras/MAPK、PI3K/Akt、mTOR、Wnt等）
［34］
综上所述，AHN可分为5个阶段：①静止态NSC 促进NSC的增殖、分化和新生神经元的成熟 。研究
（1 型 NSC）的激活；②非放射状 NSC 和中间神经祖 表明，线粒体丙酮酸转运蛋白在调节NSC的激活中
细胞（2 型 NSC）的增殖；③谱系选择产生神经前体 起着关键作用，通过调控细胞代谢，影响 NSC 的活
细胞（2b 型 NSC）；④未成熟神经元（早期 3 型 NSC） 性。例如，抑制线粒体丙酮酸转运蛋白的活性可激
的迁移；⑤新生DG颗粒细胞（晚期3型NSC）的整合 活休眠的 NSC，从而促进 AHN ［35］ 。炎症因子，如白
与成熟（图1）。这一动态过程为海马的结构和功能 介素（interleukin，IL）⁃1β、IL⁃6、肿瘤坏死因子（tumor
可塑性提供了重要基础，并在情绪调节和认知功能 necrosis factor，TNF）⁃α水平升高可抑制 NSC 的增殖
中发挥关键作用。 和分化，减少新生神经元数量，进而影响海马结构

ML

GCL

SGZ
Stage Quiescence Proliferation Differentiation Maturation
SOX2 SOX2 PSA⁃NCAM NeuN
Marker
Nestin Nestin DCX
Type 1 Type 2a Type 2b Type 3 Immature Mature GFAP Ki67
neurons granule cell
图1 成体海马神经发生过程
Figure 1 The process of adult hippocampus neurogenesis

和功能。长期或过度的炎症反应通过激活小胶质 观遗传修饰，可直接刺激染色质的基因转录，进一
细胞、释放炎症介质等机制，直接或间接地干扰 步调控AHN ［38］ 。此外，表观遗传修饰还可能通过影
AHN 的正常进程 ［36］ 。表观遗传修饰（如 DNA 甲基 响炎症反应和免疫调节，与炎症途径相互作用，共
化、组蛋白修饰）通过调控基因表达影响AHN。研究 同调控AHN ［39］ 。肠⁃脑轴在AHN的调控中也发挥重
发现，抑郁症患者的海马区存在表观遗传修饰异常， 要作用。肠道菌群及其代谢产物（如短链脂肪酸）可
［37］
导致相关基因沉默或过度表达，进而影响 AHN 。 通过影响神经递质产生、调节免疫系统、穿透血脑屏
乳酸衍生的组蛋白赖氨酸乳酸化作为一种新型表 障等途径作用于海马，促进AHN 。某些益生菌（如
［40］