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第45卷第6期        傅绿函，施     玮，张胜男，等. 基于全外显子组测序的1 096例智力障碍或全面性发育迟缓患儿
                  2025年6月            遗传学病因构成分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（6）：816-825                   ·819 ·


                2.2.1  ID/GDD 患儿单基因变异的遗传方式及遗传                     Leufs*13，变异来源都为 de novo，未见 gnomAD 人群
                来源                                                分布和既往文献报道，ACMG评级分别为LP和P。
                    根据孟德尔遗传方式对271例患儿单基因变异                             在 271 例已知致病单基因变异中常见的（n≥3）
                进行分类，21 例为常染色体隐性遗传（autosomal re⁃                  25 个变异基因包括 MECP2、SYNGAP1、DDX3X 等
                cessive inheritance，AR），195 例为常染色体显性遗            （表2），频率最高的为MECP2基因，共12例（4.43%，
                传（autosomal dominant inheritance，AD），14例为X连       12/271）。MECP2 基因突变主要导致 Rett 综合征
                锁隐性遗传（X⁃linked recessive inheritance，XR），        （OMIM：312750），遗传方式为 XD。检出的 12 例

                31 例为 X 连锁显性遗传（X⁃linked dominant inheri⁃          MECP2 变异阳性患儿均为 5 岁以下女孩，年龄范围
                tance，XD），9例为X连锁遗传。此外，有1例患儿同                      为9个月~4岁。12例患儿共检出11个MECP2变异
                时携带 PPP2R5D（OMIM：601646；AD）基因变异和                  位点，包括 3 个错义突变、4 个截断突变和 4 个移码
                FRMPD4（OMIM：300838；X 连锁）基因变异，因此单                  突变，均为 de novo。3 例错义突变携带者中，2 例只
                独列为一类统计（表1）。这名4岁男性患儿，临床诊                          表现为单纯 GDD，1 例表现为 GDD 合并 ASD。截断
                断 为 GDD。 Trio ⁃ WES 发 现 该 患 儿 同 时 携 带             突变和移码突变携带者的表型较为复杂多变，多数
                PPP2R5D 基因 c.598G>A/p.Glu200Lys 杂合变异和             患儿除了 GDD 外还合并其他表型，如 EP、热性惊
                FRMPD4 基因 c.957T>G/p.Tyr319Ter 半合子变异。             厥、肌张力减退、马蹄外翻足和听力异常等（表 3）。
                前者遗传模式为 AD，未见 gnomAD 人群分布报道，                      有两例患儿都携带 c.916C>T/p.Arg306Ter 突变位
                在多例ID表现的患儿中报道过相同变异；后者遗传                           点，表型均为GDD合并ADHD。
                模式为 X 连锁，未见 gnomAD 人群分布和既往文献                          对271例单基因变异患儿的家族史进行回顾性
                报道。经一代测序验证，这两种变异均为新生变异                            分析，248个家系符合遗传共分离，另有23个家系因
               （de novo）。按照ACMG评级，这两个变异均为P等级。                     缺少父母样本无法确定变异来源。经Sanger测序验
                                                                  证，68.27%（185/271）的家系中检测到 de novo 变
                     表1 271例单基因变异患儿遗传模式统计表
                                                                  异。进一步分析显示，AD 模式家系中 78.97%（154/
                 Table 1 Statistical table of inheritance patterns in 271
                                                                  195）为 de novo，仅 10.77%（21/195）来源于父母（携
                         children with monogenic variations
                                                                  带者均表现为不同程度的轻微表型）；在X连锁遗传
                 Inheritance pattern  Number of cases  Percentage（%）
                                                                  家系中，55.56%（30/54）为de novo，38.89%（21/54）的
                 AD                    195          71.96
                                                                  变异来源于母亲，这些携带者没有表型或只表现轻
                 AR                    021          07.75
                                                                  微表型，仅 1 例携带 PCDH19 基因变异的母亲呈现
                 XD                    031          11.44
                 XR                    014          05.17         与先证者一致的临床表现。本研究结果证实，de
                 X⁃linked              009          03.32         novo 是本研究队列中 ID/GDD 患儿遗传学病因的主
                 AD+X⁃linked           001          00.37         要贡献因素。
                   AD：autosomal dominant inheritance；AR：autosomal recessive in⁃
                                                                  2.2.2 ID/GDD患儿CNV染色体分布情况
                heritance；XD：X⁃linked dominant inheritance；XR：X⁃linked recessive
                                                                      经WES检出的116例CNV中，包括染色体非整
                inheritance.
                                                                  倍体变异 6 例和染色体微缺失和重复 110 例，6 例
                    在以AD为遗传方式的ID/GDD 患儿中，发现有                      染色体非整倍体变异均为 21 三体。除非整倍体变
                1例同时携带CNOT1基因（OMIM：604917）c.3413G>                异外，最长的 CNV 片段为 60.60 Mb，最小的 CNV 片
                C/p.Arg1138Thr 杂合变异和 GRIN2B 基因（OMIM：              段为 192.58Kb。其中有 2 例患儿分别携带 2 种不
                138252）c.2285A>G/p.Tyr762Cys 杂合变异。这例为             同 CNV，1 例患儿携带 7q35q36.3（chr7：144075854 ⁃
                1 岁女患儿，临床诊断为 GDD 伴运动发育迟缓和肌                        158935237）× 3 和 7q32.3q35（chr7：131060182 ⁃
                张力减退。两个变异都为 de novo，未见 gnomAD 人                   143929936）×3，表现为高腭、短颈、面貌异常、小
                群分布和既往文献报道，ACMG 评级为 LP。另 1 例                      耳畸形、GDD、运动发育迟缓、动脉导管未闭和声
                1 岁女患儿临床表现为 GDD，伴斜颈和中枢性协调                         带 异 常；另 1 例患儿携带 Xp22.33p11.1（chrX：1⁃
                障碍。她携带 KAT6A 基因（OMIM：601408）的两个                   60600000）× 3 和 Xq21.1q28（chrX：80370147 ⁃

                杂合变异，分别为c.3108_c.3119delAACTATTTCTGA/             155239517）×1，表现为面部异常、内眦赘皮、ASD、语
                p.Glu1036_Glu1040delinsGlu和c.3147delT/p.Phe1049   言发育迟缓、ID、言语或发声异常和ADHD。
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