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第45卷第6期 傅绿函，施 玮，张胜男，等. 基于全外显子组测序的1 096例智力障碍或全面性发育迟缓患儿
2025年6月 遗传学病因构成分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（6）：816-825 ·817 ·

CNVs，5.17%（6/116）patients were aneuploidies，with 7q11.23 deletions（associated with Williams syndrome）being the most common
（8.62%，10/116）. Autosomal dominant inheritance accounted for 71.96%（195/271）of monogenic variants，while X⁃linked inheritance
represented 19.93%（54/271）. Sanger sequencing confirmed de novo origins in 68.27%（185/271）of detected variants. Clinical
phenotypic analysis demonstrated a significantly higher positive rate in isolated ID/GDD cases compared to those with comorbid autism
spectrum disorder（ASD）or attention⁃deficit/hyperactivity disorder（ADHD）（P < 0.05）. Conclusion：The combined analysis of WES
and CNV significantly enhances the molecular diagnostic yield for ID/GDD. High frequencies of MECP2 variants and 7q11.23
deletions represent high⁃frequency findings in the Chinese pediatric cohort. De novo variants constitute the primary genetic etiology in
this cohort. These findings support the implementation of WES as a first⁃line clinical diagnostic tool for ID/GDD.
［Key words］ intellectual disability；global developmental delay；whole exome sequencing
［J Nanjing Med Univ，2025，45（06）：816⁃825］

智力障碍（intellectual disability，ID）/全面性发 学附属儿童医院诊断为ID/GDD的1 096例患儿作为
育迟缓（global developmental delay，GDD）是儿童神 研究对象，收集患儿外周血。患儿年龄1个月~15岁，
经发育障碍（neurodevelopmental disorder，NDD）的重 年龄中位数为24（12，48）个月，男716例，女380例。
要表型，以认知功能和/或社会适应性行为能力缺陷 收集这 1 096 例患儿详细的临床特征，包括全面病
为主要特征。根据诊断标准，ID 诊断适用于 5 岁及 史采集、体格检查、辅助检查、智商（intelligence
以上儿童，因其认知评估结果具有较好的稳定性； quotient，IQ）测定及临床体征。本研究由南京医科
而GDD 则用于5岁以下婴幼儿的诊断，其诊断标准 大 学 附 属 儿 童 医 院 伦 理 委 员 会 批 准（ 编 号 ：
为在粗大运动、精细动作、言语理解和表达、认知、 202211214⁃1），检测均获患儿及家属知情同意并签
个人或社会、日常生活及活动等发育指标/里程碑 署知情同意书。
中，患儿存在 2 个或 2 个以上发育指标/里程碑出现 所有患儿均在南京医科大学附属儿童医院被
显著落后 ［1-2］ 。流行病学数据显示，ID/GDD 在全世 确诊为不同程度的 ID 或 GDD。临床判断条件符合
［2］
界范围内的患病率约为1% ，其病因具有高度异质 标准指南 的 3 个标准：①缺陷在发育阶段发生；
［2］
性，涉及围生期缺氧损伤、环境暴露及遗传等多因 ②总体智能缺陷，包括推理、解决问题、计划、抽象
素。由于其临床表现复杂，目前的早期诊断方法有 思维、判断、学业和经验学习等，由临床评估及个体
限，许多 GDD 患儿病因仍无法明确。既往报道患 化、标准化的智力测试确认，IQ低于平均值2个标准
者中遗传因素致病的约占总患者数的 2/3，主要包 差；③适应功能缺陷，适应功能未能达到保持个人
括单基因致病、多基因致病、染色体数目或结构异 的独立性和完成社会责任所需的发育水平及社会
［1］
常等 。值得注意的是，GDD作为过渡性诊断，如不 文化标准，并需要持续地支持，标准化测试得分低
进行早期干预，患儿可能进展为 ID、脑性瘫痪或其 于平均值 2 个标准差。患儿可能同时伴或不伴以
他发育障碍等，凸显早期病因筛查的重要性。随着 下临床表现：①特殊面容；②合并癫痫（epilepsy，
高通量测序技术的突破，全外显子组测序（whole EP）；③脑部影像显示有异常；④孤独症谱系障碍
exome sequencing，WES）因其高效检测编码区变异 （autism spectrum disorder，ASD）；⑤注意力缺陷多动
的特性，已成为 ID/GDD 患儿分子遗传的一线工 障碍（attention⁃deficit/hyperactivity disorder，ADHD）；
具。本研究回顾性分析了南京医科大学附属儿童 ⑥伴发其他畸形，如手足畸形、先天性心脏病，肾脏

医院重点实验室运用 WES 方法对 1 096 例 ID/GDD 及泌尿系统异常和生殖系统异常等。
患儿基因检测的结果，旨在系统评估WES在中国儿 非遗传性因素排除标准：产前常见的因素包括
童ID/GDD遗传学病因中的诊断价值，同时分析中国 先天性感染、接触致畸物或环境毒物（如药物、酒
儿童ID/GDD的遗传学病因构成特点，重点关注高频 精、铅、汞、辐射、化学致畸物）；产时因素包括早产、
致病基因、变异类型及遗传模式的分布规律。 低出生体重、产伤、窒息、缺氧、颅内出血等；产后因
素有中枢神经系统感染、低血糖、脑外伤、惊厥后脑
1 对象和方法
损伤、佝偻病、甲状腺功能低下、碘缺乏、营养不良、
1.1 对象 脑血管疾病、核黄疸、听力障碍、肿瘤以及社会文化
选择 2019 年 1 月—2021 年 12 月在南京医科大 经济心理因素等。