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第45卷第6期 傅绿函，施 玮，张胜男，等. 基于全外显子组测序的1 096例智力障碍或全面性发育迟缓患儿
2025年6月 遗传学病因构成分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（6）：816-825 ·823 ·

表7 单纯性ID/GDD组与ID/GDD合并其他表型组阳性率比较分析
Table 7 Comparative analysis of positive rates between isolated ID/GDD and ID/GDD with comorbid phenotypes
［n（%）］
Phenotype Positive Negative Total χ 2 P
Isolated ID/GDD 39（35.78） 070（64.22） 109（100.00） - -
Combined EP 61（45.52） 073（54.48） 134（100.00） 02.356 <0.125
Combined ASD 20（16.67） 100（83.33） 120（100.00） 10.910 <0.001
Combined ADHD 59（20.07） 235（79.93） 294（100.00） 10.666 <0.001

传学病因诊断中的价值。值得注意的是，本研究发 一现象与 Martin 等 ［19］ 对 11 044 例 NDD 患者大规模
现 101 例携带 VUS 变异的患儿，其中单基因变异的 研究结论一致：即 X 连锁基因编码变异仅能解释约
患儿表型与检出变异关联疾病符合，且这些疾病 6%的男性病例，且不同性别患儿中X连锁病因比例
均为 OMIM 数据库中已收录的 NDD 相关疾病。随 无显著差异，提示 X 连锁遗传因素不足以完全解释
着本地化数据库的累积和文献的更新，预计部分 男性在发育障碍中的性别偏倚。可见通过大样本
当前评级为 VUS 的变异可能通过再分析获得致病 人群数据矫正变异频率，可以深化对特性 X 连锁
性升级 ［9-10］ 。 NDD疾病的理解。

染色体微阵列分析技术（chromosomal microar⁃ Almutiri等 ［23］ 研究发现合并其他表型的NDD患
ray analysis，CMA）曾被认为是ID患儿的一线检测手 儿相比孤立性 NDD 患儿，能获得更高的 WES 诊断
段 ［11-12］ ，其诊断率为 15%~20% 。然而，WES 不仅 率。本研究显示，单纯ID/GDD组的诊断率为35.78%，
［7］
能检测单核苷酸变异（single nucleotide variation， 显著高于合并ASD组（16.67%）和ADHD组（20.07%），
SNV），还可通过外显子组覆盖度分析识别 CNV，尤 但与合并EP组差异无统计学意义。这一结果与既
其对含 3 个以上外显子的编码区 CNV 检出率可达 往研究结论一致：ID/GDD 合并 EP 患儿的遗传异
88%，甚至可精确识别单个外显子水平的微缺失/微 质性较低，WES 阳性率更高；而 ASD 和 ADHD 的
重复，是 CMA 的有力补充 ［13-15］ 。本研究中，WES 检 高度表型异质性可能导致诊断难度增加 ［23-24］ 。因
出的116例CNV患儿，102例（87.93%，102/116）合并 此，在临床实践中，对于起病年龄较小且伴有EP的
其他表型（如EP、ASD、肌张力异常等），提示CNV与 ID/GDD患儿，建议考虑实施WES检测，以便更有效
复杂表型的强相关性。本研究通过 WES 检测出 地明确病因，为后续治疗与干预方案的制定提供关键
CNV的阳性率为10.58%（116/1 096），这与既往研究 依据。而对于伴有ASD和ADHD的ID/GDD患儿，尽
中对ID患儿进行拷贝数变异测序（copy number vari⁃ 管WES的诊断产出相对较低，但其仍可作为遗传诊
ation⁃sequencing，CNV⁃seq）检测所得到的阳性率 断不可或缺的一部分。
14.8%较为接近 。尽管WES在CNV检出准确度方 本研究存在一定的局限性，首先，本研究队列
［16］
面稍逊CMA，但联合应用WES与CMA或CNV⁃seq等 的样本均采集于同一中心，其地域来源单一，可能
其他技术手段，能够显著提升 ID/GDD 患儿遗传病 导致结果受特定区域人群的遗传背景、环境暴露及
因学的阳性检出率 ［16-18］ 。 医疗资源可及性等方面的潜在影响。其次，由于回
已有研究表明，超过 130 个 X 连锁基因与 NDD 顾性数据限制，尚未对 VUS 变异进行功能验证（如
相关 ［19］ 。基于 X 染色体单倍剂量效应，传统理论认 细胞模型、斑马鱼/小鼠转基因验证），可能导致部分
为男性因仅携带单一 X 染色体，更易暴露隐性致病 变异的致病机制未被完全阐明，这将在后续研究中
性变异，而女性杂合子可通过 X 染色体随机失活补 优先补充。最后，本研究中采用的 WES 捕获技术，
偿部分功能缺陷，这被认为是男性NDD发病率较高 缺乏对非编码区变异（如启动子、增强子）及线粒体
的潜在机制 ［19-22］ 。然而本研究的 ID/GDD 队列数据 DNA 突变的检测。未来研究可通过多中心协作扩
显示，尽管男性患者占比高于女性，但其分子遗传 大队列规模，并结合RNA测序和线粒体基因靶向测
学诊断率却显著低于女性组。进一步对符合X连锁 序，进一步提升诊断深度。此外，建立本地化变异
遗传模式的 54 个家系分析发现，55.56%的变异为 数据库并定期更新临床表型数据，可优化VUS的再
de novo，仅 38.89%的变异来源于母亲，且携带变异 分析流程。
的母亲未出现典型表型或仅表现出轻微表型。这 综上所述，WES 在 ID/GDD 的遗传诊断领域发