Page 161 - 《南京医科大学学报》2026年第1期

第46卷第1期 张晓璐，李杉姗，徐 颖. LON蛋白酶1在疾病中的研究进展［J］.
2026年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（1）：153-162 · 155 ·

蛋白的协助下，LONP1的N 端结构域识别并结合蛋
3 LONP1在胚胎发育和衰老中的作用
白底物的特异性结合位点，使构象发生改变，激活
底物多肽去折叠，并在移位酶的协助下进入蛋白酶 3.1 LONP1与胚胎发育
活性中心，最后发生肽键剪切 ［17］ 。乌头酸酶（aconi⁃ 胚胎发育过程中，线粒体的数量、分布、活性受
tase，ACO2）是一种线粒体必需酶，其活性高低可以 到严密的调控，细胞内氧化应激反应或线粒体基因
反映线粒体的氧化还原水平，ACO2 作为三羧酸循 突变均会破坏线粒体功能，从而影响胚胎发育的潜
环的调节酶，可催化线粒体三羧酸循环中的顺乌 能 ［24］ 。研究发现，在卵泡发育早期，LONP1 的缺失
头酸酶，还可将柠檬酸异构化为异柠檬酸；在哺乳 可通过诱导线粒体相关凋亡诱导因子 1（apoptosis⁃
动物中，轻度氧化的 ACO2 可被 LON 蛋白酶降解， inducing factor，mitochondrion ⁃ associated 1，AIFM1）
而 ACO2 发生过度氧化时，因疏水性增加不能被 从细胞质移位至细胞核，导致卵母细胞凋亡、卵巢
LON 蛋白酶顺利降解，导致线粒体功能障碍和细胞 储备不足和不孕 ［25］ 。Liu 等 ［26］ 发现，衰老卵母细胞
［18］
凋亡 。 中LONP1的表达降低与减数分裂缺陷密切相关，富
2.2 分子伴侣功能 含脯氨酸和谷氨酰胺的剪接因子可直接与 LONP1
LONP1可作为分子伴侣，维持与其结合蛋白的 相互作用，介导LONP1缺失对卵母细胞减数分裂进
稳定性。LON蛋白酶在酵母菌、哺乳动物的线粒体 程的破坏，表明LONP1有望成为改善衰老卵母细胞
中可不依赖于蛋白酶活性，参与蛋白复合体的组 质量的新型治疗靶点。LONP1 基因缺陷还可干扰
装，当 LON 蛋白酶突变或缺失时，线粒体基质中的 胚胎正常发育，纯合敲除LONP1基因小鼠可出现胚
［7］
电子致密体会大量堆积 。研究发现，LON 蛋白酶 胎早期致死，而杂合子小鼠发育正常，提示 LONP1
的分子伴侣功能对于电子传递链的组装至关重要， 在胚胎发育和器官生成中发挥关键作用 ［19］ 。Strauss
而这种功能主要依赖ATP酶活性 ［19］ 。在褐家鼠中， 等 ［27］ 进一步发现，LONP1 功能障碍是一种独特的、
过表达LONP1可促进细胞色素C氧化酶Ⅱ组装，维 常染色体隐性遗传疾病，即脑⁃眼⁃牙⁃耳综合征
持线粒体功能稳定。在人类中，LONP1可通过维持 （cerebro⁃oculo⁃dento⁃auditory syndrome，CODAS）的疾
热休克蛋白60⁃线粒体热休克蛋白70复合物的稳定 病基础，LONP1基因突变导致其AAA+结构域中的正
性参与调节细胞凋亡；此外，LONP1 也可与体内的 常氨基酸被致病性氨基酸替代，导致线粒体肿胀、呼
p53蛋白发生相互作用，抑制p53依赖性细胞凋亡，此 吸链破坏，引发脑、眼、牙、耳等多器官发育异常。
过程受ATP酶活性影响，而不依赖其蛋白水解活性， 3.2 LONP1与细胞衰老
［20］
表明LONP1作为分子伴侣的重要性 。 LONP1 作为一种应激反应蛋白，在应激过程
2.3 mtDNA结合蛋白功能 中被迅速诱导，防止氧化修饰的蛋白质堆积，保护
LON蛋白酶的独特序列可与DNA发生结合，这 细胞活力，但衰老细胞中 LONP1 的反应力则明显
［28］
种特性在维持 mtDNA 的稳定性中十分关键。在真 减弱 。研究发现，老年小鼠骨骼肌中LONP1的表
菌中，LON 蛋白酶可非特异性结合单链、双链 DNA 达和活性较年轻小鼠显著降低，且活性的下降在长
发挥调控基因组的作用，也可通过降解参与DNA转 期经受氧化损伤的老年小鼠中更明显 ［29］ 。另有研
录和甲基化相关的蛋白进行间接调控 ［15］ 。哺乳动 究发现，运动、热量控制可有效延缓衰老肌肉中
物的 mtDNA 是由 16 569 个碱基对组成的双链闭合 LONP1表达和活性的下降，减轻衰老所致的线粒体
环状结构，编码区可编码 13 种呼吸链复合体亚基、 损伤 ［30］ 。然而，LONP1与衰老相关的表达和活性改
22种转运核糖核酸、2种核糖体核糖核酸，非编码区 变具有组织特异性，例如，LONP1 在年老大鼠分离
可调控复制与转录 ［21］ 。mtDNA 被紧密压缩为蛋白 出的肝脏线粒体中水解活性降低，但在心脏线粒体

质⁃DNA 复合物的形式存在，即线粒体类核，LONP1 基质中活性不变，表达反而增加 ［31］ 。近年来，关于
是类核的成分之一，可与线粒体基因启动子直接 LONP1 参与细胞衰老导致器官损伤的机制研究日
结合，通过降解或调节线粒体转录因子 A、DNA 聚 益增多，在Ⅱ型肺泡上皮细胞中敲低LONP1可上调

合酶γ基因、线粒体单链DNA结合蛋白、线粒体DNA 成纤维细胞生长因子 2（fibroblast growth factor 2，
解旋酶等，以及与 mtDNA 的 D⁃loop 区直接结合，对 FGF2），激活细胞衰老相关途径，加剧博来霉素诱导
mtDNA 的复制、转录和翻译进行调控，维持类核 的肺纤维化 ［32］ 。在老年患者和小鼠肾组织中，甲基
稳态 ［20，22-23］ 。 转移酶样3对LONP1的N6甲基腺苷发生异常修饰，