Page 162 - 《南京医科大学学报》2026年第1期
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第46卷第1期
              · 156  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年1月


              这些异常修饰位点被胰岛素样生长因子2 mRNA结                          活性，导致严重的线粒体细胞病               ［39］ 。在一项先天性
              合蛋白2识别，促进LONP1蛋白降解，从而加剧与衰                         膈疝的大规模遗传学研究中，通过对患者⁃父母三联
              老相关的线粒体功能障碍和肾纤维化                    ［33］ 。此外，     体及病例⁃对照队列的分析，发现约 3%的患者携带
              LONP1 可选择性降解琥珀酸脱氢酶复合物铁硫亚                          LONP1的罕见杂合突变，突变位点位于LONP1的主
              基 B，升高琥珀酸水平，纠正衰老相关的白色⁃棕色                          要结构域，干扰 LONP1 的蛋白酶与 ATP 酶活性，提
                                                                                                        ［40］
                                                 ［34］
              脂肪细胞转化和脂肪细胞产热能力损伤 。                               示LONP1可作为先天性膈疝的潜在风险基因 。
                                                                4.2  LONP1与癌症
              4  LONP1在各类疾病中的作用
                                                                     LONP1在多种肿瘤细胞中表达升高，介导细胞
                  LONP1 在高代谢器官中的丰度较高，如心脏、                       对应激源的适应性反应，调节线粒体能量代谢重编
              骨骼肌、大脑、肝脏、肾脏等，因此，在这类器官中较                          程，维持线粒体基质稳态，在促进肿瘤细胞的增殖、
              常出现LONP1失调所致的疾病            ［6，8］ 。近年来，大量研         转移和耐药性等方面发挥重要作用，表明LONP1上
              究指出LONP1具有组织和器官特异性，通过多种途                          调与癌症的发生发展具有相关性                ［3，41］ 。蛋白激酶 B
              径调控线粒体功能，参与生理及病理过程，提示                            （protein kinase B，PKB，又称为 Akt）可在 Ser173 和
              LONP1有望成为疾病诊断标志物和潜在治疗靶点。                          Ser181 位点磷酸化 LONP1，增强 LONP1 蛋白酶活

              4.1  LONP1与遗传性疾病                                  性，降解电子传递链复合物Ⅱ和Ⅴ的错误折叠亚
                  近 30 年来，CODAS 在不同种族儿童中陆续被                     基，促进氧化代谢和肿瘤细胞的侵袭，表明 LONP1
              报道，并检测出 10 余种 LONP1 的纯合或复合杂合                      可在癌症中作为线粒体重编程的关键效应器和潜在
              突变，这些突变多数位于 ATP 酶结构域，可能通过                         治疗靶点 。在结直肠癌中，LONP1上调可通过磷酸
                                                                        ［42］
              改变残基的理化特性，削弱 LONP1 的蛋白水解功                         化 Akt 和 糖 原 合 成 酶 激 酶 ⁃3β（glycogen synthase
              能，导致线粒体肿胀、呼吸功能下降及多器官功能                            kinase⁃3β，GSK⁃3β），调控 Wnt/β⁃catenin 通路，促进
              障碍  ［27，35］ 。随着基因检测技术的进步，更多由                      肿瘤细胞的上皮⁃间充质转化             ［43］ 。在胰腺癌中，敲低
              LONP1 基因突变引起的遗传性线粒体疾病被发                           LONP1可抑制c⁃Jun氨基末端激酶（c⁃Jun N⁃terminal
              现。研究报道，位于 LONP1N 末端结构域 c.901C>T                   kinase，JNK）通路介导的上皮⁃间充质转化，下调基
             （p.R301W）杂合突变可通过稳定 LONP1 六聚体结                      质金属蛋白酶、波形蛋白，上调紧密连接蛋白⁃1，从
              构，限制其构象变化，引起蛋白酶活性异常升高和分                           而抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭                ［44］ 。在宫颈癌中，
              子伴侣功能丧失，降解关键线粒体蛋白，导致氧化磷                           LONP1的高表达促进线粒体自噬，抑制LONP1表达
              酸化相关亚基减少及线粒体功能障碍                     ［12］ 。位于     可阻断自噬标志物 LC3 转换及 Pink/Parkin 通路，诱
                                                                                                           ［45］
              LONP1P结构域起始端的c.2282 c>T（p.Pro761Leu）纯             导线粒体重塑并抑制宫颈癌细胞的增殖和迁移 。
              合错义突变，可导致底物特异性蛋白水解缺陷，抑                            在胃癌中，幽门螺杆菌感染通过缺氧诱导因子⁃1上
              制磷酸化 E1α降解，降低丙酮酸脱氢酶（pyruvate                      调LONP1，促进糖酵解代谢与细胞过度增殖                   ［46］ 。在
              dehydrogenase，PDH）活性，引发多种类型的耐药性癫                  肝细胞癌中，上调的 LONP1 可通过降解 ACO2 抑制
                ［36］
              痫 。LONP1突变位点与癫痫表型严重程度相关，位                         铁死亡和铜死亡，促进癌细胞的增殖和转移，而敲
              于LONP1的接头区、MTS和P结构域的多个突变，如                        低 LONP1 则可延缓肿瘤进展           ［47］ 。在前列腺癌中，
              p.Leu842Met、p.Pro51Leu、p.Ala229Val 等所致的癫          LONP1通过降解线粒体丙酮酸载体1（mitochondrial
              痫相比 N 端及 P 结构域起始端突变引起的癫痫症                         pyruvate carrier 1，MPC1）抑制线粒体代谢，阻碍电子
              状更轻、起病较晚，且对抗癫痫药物反应良好                      ［37］ 。  传递链及线粒体ATP合成，进而促进前列腺癌的转

              此 外 ，c.1693T > C（p.Tyr565His）和 c.2197G > A（p.     移 ［48］ 。此外，LONP1在弥漫性大细胞淋巴瘤和套细
              Glu733Lys）的复合杂合突变可导致骨骼肌的氧化磷                       胞淋巴瘤中表达增高，敲低 LONP1 可诱导肿瘤细

              酸化缺陷和mtDNA拷贝数丢失，其中c.1693T > C（p.                  胞死亡，且 CDDO 类化合物可选择性阻断 LONP1
              Tyr565His）突变对LONP1的底物结合和蛋白水解活                     蛋白酶活性，提示 LONP1 可作为潜在的抗癌药物
              性损害显著，而 p.Glu733Lys 影响较轻，但两者共存                    靶点  ［49］ 。在多发性骨髓瘤中，LONP1的上调降低了
              时可因亚基构象差异引起不可逆的蛋白酶功能丧                             蛋白酶体抑制剂的疗效，从而产生部分耐药，这表
              失 ［38］ 。另有研究表明，c.810G>a（p.D463N）纯合错义              明联合抑制 LONP1 与蛋白酶体可能有助于治疗多
                                                                          ［50］
              突变可显著减少线粒体电子传递链亚基，降低PDH                           发性骨髓瘤 。
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