Page 164 - 《南京医科大学学报》2026年第1期

第46卷第1期
· 158 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年1月

在神经元中敲除 LONP1 可导致线粒体断裂与功能 作为线粒体稳态的调节器，其表达和功能具有细胞
异常，而过表达 LONP1 则可改善淀粉样肽 Aβ42 诱 类型和疾病状态依赖性。在正常组织中，LONP1主
导的线粒体缺陷及认知障碍 ［67］ 。在代谢功能障碍 要维持生理稳态，当肾脏、心脏、骨骼肌等组织遭遇
相关脂肪性肝炎的患者和小鼠肝细胞中，LONP1表 缺血、缺氧等应激刺激时，LONP1 则被动员以清除
达下降；肝细胞特异性敲低LONP1可引起二氢乳清 损伤蛋白，抵抗应激；如超过其代偿能力则导致线
酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）积 粒体功能障碍及细胞死亡，进一步降低LONP1的表
聚和乳清酸水平升高，加剧肝脏纤维化；而过表达 达。在肿瘤中，LONP1的高表达有助于清除高代谢
LONP1或使用DHODH抑制剂则可抑制激活转录因 产生的异常蛋白，支持癌细胞在应激微环境中存活
子 3 介导的肝星状细胞活化，减轻肝纤维化 ［68］ 。在 并维持其“高耗能”的恶性表型。因此，在细胞对能

急慢性肝衰竭中，LONP1 表达下调，过表达 LONP1 量的不同需求下，LONP1的表达和活性可呈现动态
可恢复糖异生关键酶活性，减轻肝损伤与细胞凋 变化，并发挥“双刃剑”功能。
亡，而敲除 LONP1 则加重肝损伤与糖异生障碍 ［69］ 。
5 LONP1抑制剂和激动剂
在感染性疾病中，小反刍兽疫病毒（peste des petits
ruminants virus，PPRV）感染通过下调LONP1，经由核 目前，针对 LONP1 的抑制剂研究广泛，包括三

因子 E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2⁃related 萜类化合物CDDO及其衍生物Me⁃CDDO、钝顶内酯
factor 2，Nrf2）/Kelch 样 ECH 关联蛋白（Kelch⁃like A、（⁃）⁃芝麻素、桃金娘酮 A、MG132、MG262、硼替佐
ECH⁃associated protein，Keap）信号通路降解线粒体 米和香豆素衍生物等 ［20］ ，这些抑制剂通过干扰线粒
谷胱甘肽过氧化物酶 4，诱导铁死亡及活性氧过度 体蛋白质稳态，引起受损蛋白质累积、线粒体功能
释放，从而参与炎症反应和病毒复制 ［70］ 。此外，在2 障碍和细胞死亡，但特异性和亲和力有待进一步验
型糖尿病患者胰岛β细胞中，LONP1表达降低，其缺 证 ［20］ 。LONP1的激动剂包括青蒿素衍生物和84⁃B10，
失通过破坏分子伴侣功能，导致线粒体蛋白错误折 可通过恢复线粒体功能，预防多囊卵巢综合征、急
［71］
叠及呼吸链受损，引起β细胞凋亡及高血糖 。 性肾损伤和慢性肾脏病等疾病 ［20，63，72⁃73］ 。临床前研
由此可见，LONP1在肿瘤、动脉粥样硬化、肺动 究和药代动力学研究显示，青蒿素衍生物可通过提
脉高压、肾毒性肾损伤及癫痫等疾病中表达升高， 高 LONP1 活性，抑制细胞色素 P450 11A1 活性，从
而在肺纤维化、心力衰竭、缺血缺氧后心肌损伤、骨 而降低卵巢雄激素合成，改善多囊卵巢综合征，同
关节炎及慢性肾脏病等中表达降低（图2）。LONP1 时增加给药次数可以解决青蒿素半衰期短（1~2 h）

Atherosclerosis Pulmonary fibrosis
Pulmonary Heart failure
hypertension
Hepatocellular carcinoma
Myocardial injury
Lymphoma
Colon cancer Diminished ovarian reserve
Pancreatic cancer
Osteoarthritis
Cervical cancer Cancer LONP1
Chronic kidney disease
Gastric cancer
Prostate cancer Alzheimer’s disease
Multiple myeloma
PPRV infection
Skeletal muscle injury
Type 2 diabetes

Nephrotoxic AKI
Acute and chronic liver failure
Metablic dysfunction⁃
Epilepsy
associated steatohepatitis
图2 LONP1在各类疾病中的表达
Figure 2 Expression of LONP1 in various diseases