Page 163 - 《南京医科大学学报》2026年第1期
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第46卷第1期                    张晓璐，李杉姗，徐 颖. LON蛋白酶1在疾病中的研究进展［J］.
                  2026年1月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（1）：153-162                      · 157  ·


                                                                                                             ［59］
                4.3  LONP1与心血管疾病                                  噬，诱导线粒体去极化，从而阻断成肌细胞分化 。
                    线粒体在心肌细胞中约占 30%，在心肌收缩与                        此外，烧伤患者骨骼肌和全身均呈现高代谢状态，
                舒张、泵血等过程中至关重要，线粒体代谢稳态失                            线粒体耗氧量增加，并伴随线粒体未折叠蛋白反应
                衡可引起一系列心血管疾病             ［51］ 。研究发现，小鼠胚           相关基因和LONP1表达增高；重度烧伤患者的骨骼
                胎心肌组织中LONP1缺陷可干扰线粒体质量控制，                          肌中同时出现胞质和线粒体蛋白水解增强，提示烧
                导致心脏发育障碍及胚胎死亡，提示LONP1介导的                          伤可能通过加剧线粒体应激反应与蛋白降解，促进
                线粒体网络在心脏早期发育中具有关键作用，其表                            骨骼肌损伤与萎缩         ［60］ 。在骨关节炎方面，LONP1在
                达或活性下降是心血管疾病发生的重要机制                       ［52］ 。  患者软骨及衰老大鼠的软骨细胞中表达显著降低，
                在心肌缺血/再灌注及缺氧损伤模型中，LONP1通过                         敲低 LONP1 可激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃
                降解细胞色素c氧化酶复合物Ⅳi1和Ⅴb亚基，抑制                          activated protein kinase，MAPK）信号通路，诱发氧化
                复合物Ⅳ活性      ［53］ 。相反地，心脏缺血预处理可诱导                  应激、代谢紊乱及线粒体自噬等反应，进而加速衰
                LONP1表达上调2倍，发挥心肌保护作用；而特异性                         老相关性骨关节炎进展。值得注意的是，白藜芦醇

                敲除LONP1可显著扩大心脏梗死面积，表明LONP1                        可通过抗氧化作用抑制 LONP1 下调诱导的氧化应
                                                                                                      ［61］
                作为内源性心脏保护介质，通过调控呼吸链酶复合                            激和MAPK通路活化，从而缓解疾病进程 。
                物的含量与活性，实现能量代谢重编程以减轻心脏                            4.5  LONP1与肾脏疾病
                损伤 。在动脉粥样硬化进程中，高脂通过激活真核                               近年来，LONP1在肾脏疾病中的作用逐渐被关
                   ［54］
                起始因子 2α（eukaryotic initiation factor 2α subunit，  注。研究发现，在局灶节段性肾小球硬化和微小病
                eIF2α）信号通路上调 LONP1，降解 Pink 蛋白，并抑                  变型肾病患者的肾组织样本中，LONP1表达显著降
                制 Parkin 介导的线粒体自噬，加剧线粒体氧化应激                       低，其水平与蛋白尿严重程度和肾脏病理损伤呈负
                及炎症反应，促进斑块形成及缺血性损伤                   ［55］ 。在心     相关。条件性敲除小鼠足细胞中 LONP1 可诱发足
                力衰竭模型中，LONP1 蛋白水解活性显著降低，并                         细胞损伤，出现蛋白尿、肾小球硬化及肾间质纤维
                伴随线粒体电子传递链损伤和呼吸功能障碍，从而                            化；体外实验中，敲除 LONP1 可导致足细胞线粒体
                减弱心肌收缩力；外源性给予超氧化物歧化酶模拟                            功能障碍和细胞凋亡，而过表达LONP1则具有保护
                物可恢复LONP1氧化修饰能力，改善线粒体功能和                          作用  ［62］ 。Bai 等 ［63］ 研究进一步显示，LONP1 在慢性
                心肌收缩力     ［56］ 。LONP1 作为线粒体⁃内质网膜接触                肾脏病患者和小鼠的肾组织中表达降低，在肾小管
                位点束缚蛋白，参与维持线粒体⁃内质网膜接触位点                           上皮细胞中特异性过表达LONP1，可通过降解3⁃羟
                的结构完整性及线粒体动力学稳定；心肌细胞特异                            基⁃3⁃甲基戊二酰辅酶 A 合酶 2（3⁃hydroxy⁃3⁃methyl⁃
                性缺失LONP1可激活内质网内未折叠蛋白反应，导                          glutaryl⁃CoA synthase 2，HMGCS2）维持线粒体稳态，
                致心肌代谢重编程和病理性重塑               ［13］ 。此外，LONP1       从而改善肾功能障碍与纤维化。此外，肾毒性物质
                在肺动脉高压的动物和细胞模型中表达上调，通                             赭曲霉毒素 A 可诱导人胚肾上皮细胞中 LONP1 表
                过降解 MPC1，促进糖酵解重编程、细胞增殖和迁                          达增高，利用 RNA 干扰技术下调 LONP1，可加剧该
                移；敲低 LONP1 则可改善线粒体功能，减轻肺血管                        毒素引发的氧化应激及核酸代谢损伤，表明LONP1
                重塑 。                                              在肾毒性损伤中通过抗氧化、控制线粒体蛋白质量
                   ［57］
                4.4  LONP1与骨骼肌疾病                                  及维持 mtDNA 稳态发挥保护作用            ［64］ 。另有研究报
                    鉴于肌肉细胞对线粒体氧化磷酸化的高度依                           道，白藜芦醇可通过上调 LONP1 水平，改善赭曲霉
                赖，LONP1在维持骨骼肌质量和强度方面也发挥重                          毒素A诱导的肾毒性损伤 。
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                要作用。在人和小鼠模型中，废用性肌肉萎缩均伴                            4.6  LONP1与其他疾病
                随线粒体LONP1表达下降，特异性敲除小鼠骨骼肌                              LONP1 在神经系统、肝脏、感染及内分泌疾病
                中的LONP1可导致线粒体功能障碍，引起异常蛋白                          中的作用也得到进一步研究。在癫痫持续状态后，
                在线粒体内堆积，进而激活自噬⁃溶酶体降解途径，                           大鼠海马小清蛋白阳性神经元和 CA1 区神经元的
                最终引起肌纤维变细及肌力下降                ［58］ 。成肌细胞分         线粒体中LONP1表达上调，敲低LONP1可促进活化
                化作为肌生成的关键环节，高度依赖线粒体供能，                            的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶⁃3 和高迁移率族蛋白
                Pink1/Parkin信号通路在成肌细胞分化早期被激活，                     B1在线粒体中积聚，加剧神经元死亡                ［66］ 。在阿尔茨
                而在分化早期敲除LONP1可抑制该通路和线粒体自                          海默病患者和动物模型中，LONP1 表达显著降低，
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