Page 161 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期

第46卷第3期 武有萍，李秀珍，龙明智. 铜稳态与铜死亡在心血管疾病中的研究进展［J］.
2026年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（3）：466-474 ·469 ·

细胞外信号调节激酶 1/2 信号通路，促进心肌成纤 是调控血管生成的主要转录因子 ［26］ 。在心脏发生
维细胞活化、心肌纤维化及心脏肥大 ［18］ 。尽管机体 缺血性损伤后，组织内的铜浓度会逐渐降低，这一
可通过激活核因子 E2 相关因子 2/血红素加氧酶 1 变化与HIF⁃1所介导的血管生成及糖酵解基因的表
等抗氧化通路试图修复损伤，但这种代偿机制往往 达水平呈正相关 ［27］ 。在持续性心肌梗死中，HIF⁃1
不足以完全逆转氧化应激造成的心血管损害 ［19］ 。 的活性主要受其关键组分——HIF⁃1α亚基的调
Cu 通过芬顿反应催化产生大量 ROS，导致线粒体、 节。铜离子能够通过多种机制影响 HIF⁃1 的功能，
+
脂质和DNA的氧化损伤，促进心肌细胞死亡 ［20］ 。线 包括稳定 HIF⁃1α蛋白、促进其转录复合物的形成，
粒体崩溃将线粒体 DNA 释放到细胞质中，触发环 以 及 增 强 该 复 合 物 与 靶 基 因 中 缺 氧 反 应 元 件
鸟苷酸⁃腺苷酸合成酶⁃干扰素基因刺激因子信号 （hypoxia response element，HRE）序列的结合能力 ［26］ 。
通路，诱导炎症级联反应 ［21］ 。氧化应激与炎症是 在促转录复合物形成过程中，特定的铜伴侣蛋白负
相互交织、彼此放大的反应过程。ROS 可直接损 责将铜离子转运至细胞核，随后由铜结合蛋白介导
伤血管内皮，并通过激活丝裂原活化蛋白激酶 其后续生物学效应。HIF⁃1与HRE的相互作用必须
（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）通路和生成 有铜离子的参与，由此才能启动血管内皮生长因子
［8］
NLRP3 炎症小体，促进白细胞介素⁃1β（interleukin⁃ 等血管生成相关基因的铜依赖性表达 。近年来的
1β，IL⁃1β）、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor α， 研究还揭示，LOX 对心血管功能具有显著影响 ［28］ 。
TNF⁃α）等炎症因子释放，启动炎症反应 ［22］ 。反过 在细胞内铜转运过程中，CTR1/ATOX1/ATP7A 信号
来，这些炎症因子又进一步增加 NADPH 氧化酶活 通路被证实能够促进无活性的前体 LOX 转化为成
性并加剧线粒体ROS的生成，从而形成一个自我强 熟的 LOX ［28］ 。成熟的 LOX 及其类似物能够催化弹
化的“氧化⁃炎症”正反馈环路。该环路持续放大氧 性蛋白与基质胶原之间的交联，维持血管壁的强度
化与炎症信号，共同导致血管损伤/功能障碍和组织 和弹性。当体内铜不足时，LOX的合成量与酶活性
［23］
损害，推动心血管疾病不可逆地进展 。 均会显著下降，从而导致胶原纤维和弹性纤维发生
［29］
2.2 线粒体功能障碍 降解，严重时可能引起血管内膜破裂 。
线粒体是细胞能量代谢的主要场所。铜过量
3 铜通过其他细胞死亡方式诱导心肌细胞损伤
及不足都会破坏线粒体稳态，这在心肌等线粒体密
集的组织中表现尤为明显。Li 等 ［19］ 研究发现铜过 除铜死亡以外，高水平铜还与多种细胞死亡机
量蓄积可引发猪心肌线粒体动力学严重失衡：促进 制密切相关，包括凋亡、焦亡、自噬和铁死亡 ［30］ 。心
线粒体分裂的关键蛋白动力相关蛋白1表达显著上 肌细胞凋亡会引发纤维化与肥大等病理改变，最终
调、维持线粒体融合的蛋白如线粒体融合蛋白 1/2 导致心脏收缩与舒张功能障碍，加速心力衰竭进
和视神经萎缩蛋白1被显著抑制、线粒体DNA 拷贝 程。焦亡是一种由半胱天冬酶（Caspase）家族蛋白
数明显减少、线粒体结构碎片化，导致线粒体生物 激活引发的促炎性程序性细胞死亡形式，细胞铜水
合成与完整性遭到破坏。形态学表现为心肌线粒 平增高引起氧化应激时会激活 Caspase⁃1 蛋白及焦
体明显肿胀，嵴结构模糊甚至断裂，外膜完整性丧 亡相关基因，从而引发焦亡 ［31］ 。铜离子还能触发自
失，线粒体膜通透性转换孔开放，致使细胞色素C大 噬过程 ［32］ ，过量铜离子通过激活Beclin⁃1通路、自噬
量泄漏至胞质，心肌细胞凋亡指数显著上升。相 相关基因 5 通路以及腺苷一磷酸激活的蛋白激酶⁃

反，铜是线粒体内细胞色素 C 氧化酶（cytochrome C 雷帕霉素靶蛋白通路增强自噬流 ［33］ ，进而通过调控
oxidase，CCO）的重要组成成分，当体内缺铜时，铜通 转录因子 EB 促进自噬囊泡生成，线粒体自噬功能
过 COX17 向 SCO1/SCO2 和 COX11 的运输效率降 受损，可能导致心肌纤维化和心力衰竭恶化。铁死
低，导致 CCO 合成量下降 ［24］ ，降低氧化磷酸化效 亡是由 ROS 沉积和脂质过氧化引发的铁依赖性细
率。此外，铜缺乏还通过诱导过氧化物酶体增殖物 胞死亡，铜离子能够结合铁死亡的关键调控蛋白谷
激活受体⁃γ共激活因子⁃1α蛋白调控线粒体生物合 胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）
［34］
成，此蛋白高表达会破坏线粒体超微结构，引发线 诱导其聚集和自噬性降解，从而促进铁死亡 ；研究
粒体异常增殖并导致心肌疾病 。 表明黄芩素可通过上调GPX4表达抑制铁死亡，发挥
［25］
［35］
2.3 调节血管生成 心脏保护作用 。此外，依利斯莫铜复合物可通过
缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor 1，HIF⁃1） 破坏线粒体稳态和增强氧化应激，诱导铁死亡