Page 160 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期

第46卷第3期
·468 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年3月

（lipoic acid synthase，LIAS）为合成硫辛酸提供电子； 过量产生以及α⁃酮戊二酸耗竭；能量不足导致生物
FDX1还通过增强LIAS与甘氨酸裂解系统蛋白H的 合成通路中断，氨基酸与核苷酸缺乏，氧化还原失
［14］
［9］
相互作用来促进蛋白质脂酰化正常进行 。Tsvetkov 衡以及毒性代谢物积累 ，最终引起细胞死亡。
等 ［10］ 首先提出 FDX1 调控铜诱导的细胞毒性，确定 此外，如前所述，FDX1是线粒体依赖性铜死亡
了FDX1是铜离子载体依利斯莫（elesclomol）的直接 的核心调控因子。然而，Attar 等 ［15］ 发现，真核细胞
靶点，证实了铜离子载体的细胞毒性是铜本身引起 中的组蛋白 H3⁃H4 四聚体是一种新型 Cu 还原酶；
2+
的。过量的 Cu 被 FDX1 还原为毒性更高的 Cu ，局 这表明FDX1在铜死亡中的可替代性。Gale等 ［16］ 研
2+
+
部高浓度 Cu 抑制 FDX1 和 LIAS 的生理偶联，硫辛 究表明，依利斯莫/铜复合物（elesclomol/Cu，ES/Cu）
+
酸合成受阻，引发下游关键代谢酶（如丙酮酸脱氢 可通过氧化应激产生不依赖FDX1的星形胶质细胞
酶复合物）的脂酰化缺陷，破坏硫辛酰结构域中的 毒性，FDX1 基因敲除或抑制线粒体呼吸均无法逆
硫酯中间体，阻断E1与E2亚基之间乙酰基的转移， 转其毒性效应；细胞质中Npl4⁃p97蛋白复合物负责
破坏脱羧活性，最终抑制三羧酸循环，导致代谢底 识别和降解错误折叠或受损的蛋白质，泛素融合降
物（如丙酮酸、α⁃酮戊二酸）的消耗停滞。一方面，脂 解蛋白 1（ubiquitin fusion degradation 1，UFD1）是其
酰化失败和三羧酸循环停滞影响依赖这些代谢产 关键组分，该复合物在细胞蛋白质稳态中起核心作
物的 Fe⁃S 簇合成与功能维持；另一方面过量 Cu 通 用，双硫仑/铜复合物（disulfiram/Cu，DSF/Cu）可介导
+
过芬顿反应产生活性氧（reactive oxygen species， 该复合物聚集和构象锁定，抑制泛素⁃蛋白酶体降解
ROS）直接攻击Fe⁃S簇，并竞争性结合其生物合成蛋 途径，进而导致蛋白质毒性应激和细胞死亡 ［17］ 。这
白，阻断新的 Fe⁃S 簇生成。Fe⁃S 簇缺失，尤其呼吸 些发现证实了线粒体非依赖性铜死亡的存在，尽管
链复合体Ⅰ中 Fe⁃S 簇缺失导致电子传递中断及质 其分子机制尚未完全阐明，但为全面理解铜毒性提
子泵功能失效，ATP合成停止 ［11］ 。与此同时，脂酰化 供了新方向，预示着该领域可能存在新的突破（图2）。
缺陷相关酶体错误折叠加上Cu 直接诱导已完成脂
+
2 铜稳态在心血管疾病中的作用机制
酰化的蛋白（如二氢硫辛酰胺 S⁃乙酰转移酶）异常
聚集 ［12］ ，共同引发严重的蛋白质毒性应激，而过量 2.1 氧化应激和炎症
Cu 产生的ROS 进一步加剧了蛋白质等生物大分子 氧化应激在心血管疾病发生发展中扮演核心
+
的氧化损伤 ［13］ 。上述过程导致线粒体功能崩溃，出 角色，氧化还原失衡和炎症可共同促进疾病进展。
现 ATP 合成受阻、NADH 与 FADH2 生成减少、ROS 研究显示，含铜胺氧化酶 3 通过产生过氧化氢激活

Copper +
Cu 2+ Cu
ionophores
DMT1 CTR1
STEAP

UFD1
Np14
p97
Cu 2+ Cu 2+
Conformation lock
FDX1
Fe⁃S
GCSH Cluster Np14 p97
LIAS FDX1 UFD1
LIAS
DLAT
DLAT
DLAT DLAT DLAT Proteasome
Lipoylation inhibition
Aggregation Loss of Fe⁃S
cluster
Protein misfolding
proteotoxic stress
Cuproptosis
图2 铜死亡的分子机制：线粒体依赖性和线粒体非依赖性途径
Figure 2 Molecular mechanism of copper death：mitochondria⁃dependent and mitochondria⁃independent pathways