Page 162 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期
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              ［36］ ，这与心脏中铜沉积导致ROS增加的证据一致。                       病发展又进一步扰乱铜稳态。不同类型斑块的铜
                                                                含量也存在显著差异，出血斑块患者的血清铜浓度
              4 铜稳态与心血管疾病的研究进展
                                                                明显高于钙化斑块患者，而钙化斑块铜含量高于纤
              4.1  高血压                                          维脂质斑块      ［47］ ，这表明铜分布差异不仅反映病变阶
                  高血压是心血管疾病的主要危险因素。相关研                          段，更与局部微环境密切相关。研究证实适量补充
              究表明，血清铜水平与血压显著相关。对欧洲人群的                           铜可有效减缓动脉粥样硬化进展，铜白蛋白微泡能
              研究发现，儿童舒张压与循环铜水平呈正相关                      ［37］ 。  靶向提高病灶铜浓度，在不影响斑块稳定性的前提
              此外，对中国人群的研究揭示了膳食铜摄入量与高                            下降低胆固醇和磷脂水平，减少内皮细胞凋亡，从
                                                   ［38］                        ［48］
              血压之间存在U形相关，拐点为1.57 mg/d                 。早期       而抑制病变发展 。
              妊娠时血清铜水平低可能会增加妊娠期高血压的                             4.3  糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）
              风险，但这种趋势受孕前体重指数（body mass index，                       影响糖尿病患者预后最主要的因素是其心血
              BMI）偏高   ［39］ 的影响。上述已发表结果的不一致性                    管并发症，包括DCM在内的心血管并发症是糖尿病
              可能源于人群特征（如地理、年龄、性别等）和研究                           患者死亡的主要原因。DCM 是在糖尿病存在的情
              设计差异。机制研究表明，铜可通过多种途径参与                            况下出现的心肌收缩和/或舒张功能障碍，无论是否
              血压调节：铜可抑制血管紧张素转换酶活性，铜缺                            合并其他的危险因素和疾病，最终均进展为心力衰
              乏可能通过升高儿茶酚胺或血管紧张素水平引发                             竭，甚至死亡      ［49］ 。糖尿病患者通常最初表现为舒
              高血压   ［40］ ；铜转运蛋白ATOX1和ATP7A 为SOD3提               张功能障碍为主的射血分数保留的心力衰竭，后期
              供合成必需的铜，在对抗血管紧张素Ⅱ诱导的高血                            可进 展 为 收 缩 功 能 障 碍 为 特 征 的 扩 张 型 心 肌
              压中发挥保护作用        ［41］ ；锌⁃铜代谢拮抗作用可能通过               病。高血糖驱动双重损伤，酶促糖基化干扰心肌信
              改变锌铜比值影响血管功能。近期研究已确定铜                             号转导，非酶促糖基化形成晚期糖基化终末产物
              代谢相关基因（DDIT3、NFKBIA等）在肺动脉高压中                     （advanced glycation end product，AGE）激活炎症与
              具有潜在诊断价值         ［42］ 。Chen 等 ［43］ 研究发现在高血        纤维化   ［50］ 。研究发现，DCM患者和小鼠中铜分布失
              压患者和动物模型的心脏中铜死亡显著激活且其                             衡，循环与心肌细胞外Cu 升高2~3倍，但心肌细胞
                                                                                       2+
              与 SIRT7 表 达 呈 负 相 关 ，SIRT7 通 过 调 节 YAP/           内铜降低，提示铜摄取障碍             ［51］ 。此外，在糖尿病大
              ATP7A 信号通路抑制铜死亡，敲低 SIRT7 会加剧铜                     鼠的心脏中，细胞外Cu 升高促进了转化生长因子⁃β
                                                                                     2+
              死亡、心肌重塑和心脏功能障碍，而其过表达则减轻                          （transforming growth factor⁃β，TGF⁃β）、Smad4和胶原
              这些症状，为治疗高血压性心脏病提供了新靶点。                            等基因的表达，导致胶原沉积和胶原AGE的形成增
              4.2  动脉粥样硬化                                       加，直接导致胶原过度沉积与心肌纤维化                    ［52］ ；有研
                  动脉粥样硬化是一种与血管内膜脂质沉积相                           究证明，AGE 和过多的铜通过 ATF3/SPI1 通路显著
              关的慢性炎症性疾病，导致血管阻塞并促进心血管                            上调 CRT1 的表达，这一调控导致心肌细胞铜内流
              疾病的发展，机体铜稳态失衡与其发生发展存在复                            异常增加，最终引发胞内铜超载，触发铜死亡程序，
              杂关联。低密度脂蛋白（low densith lipoprotein，LDL）           致使心肌细胞不可逆死亡             ［53］ 。综上，高血糖⁃AGE⁃
              的氧化是动脉粥样硬化发生和发展的关键。动脉                             铜死亡级联轴不仅为射血分数保留的心力衰竭向
              斑块中的巨噬细胞是动脉壁 LDL 氧化的主要介导                          扩张型心肌病转化提供了机制解释，更提示靶向干
              者，研究发现ATP7A下调可减弱巨噬细胞对LDL的                         预策略——阻断ATF3/SPI1/CRT1通路或抑制AGE⁃
              氧化反应并减少巨噬细胞浸润              ［44］ ；血管平滑肌细胞          Cu 相互作用可能成为治疗新方向。
                                                                   2+
              迁移是动脉粥样硬化后血管重塑的核心环节，                              4.4  心力衰竭
              ATOX1 与 ATP7A 共同参与铜诱导的血管损伤后内                           心力衰竭是心血管疾病中主要的死亡原因，因
              膜形成   ［45］ 。此外动脉粥样硬化进程中铜的分布呈                      心室充盈和射血功能障碍导致心脏功能受损，是多
              现特征性改变。病变血管壁中铜含量降低与血清                             种循环系统疾病的终末阶段。铜稳态失衡对心力
              铜浓度升高并存，主动脉铜浓度与动脉粥样硬化病                            衰竭具有双重作用。一项 Mete 分析纳入了 13 项研
              变严重程度、显微镜下病变面积及管腔狭窄程度均                            究，包含1 504例受试者，发现高血清铜与心力衰竭
              呈负相关    ［46］ 。这种铜分布异常与疾病进展可能形                     之间存在关联       ［54］ 。血清铜锌比值升高与缺血性心
              成恶性循环：铜平衡改变加重动脉粥样硬化，而疾                            脏病呈正相关       ［55］ 。类似地，在芬兰中老年男性群体
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