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第46卷第4期 姚 晨，杨 晶，潘宇晨. PFKM通过经典与非经典途径调控巨噬细胞功能的研究进展［J］.
2026年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：598-606 ·599 ·

关键限速酶，分别为己糖激酶（hexokinases，HK）、丙酮 目前，关于 PFKM 调节细胞糖酵解的研究主要
［2］
酸激酶（pyruvate kinase，PK）和 PFK 。其中，由于 聚焦于肿瘤细胞的 Warburg 效应，而 PFKM 在巨噬
PFK⁃1 的催化效率相对较低，因此 PFKM 及其同工 细胞等免疫细胞功能调控中的作用仍缺乏系统性
酶是公认调控糖酵解速率最关键的限速酶 ［3-4］ 。 的认识。因此，文章述旨在解析PFKM在巨噬细胞中
传统研究认为，PFKM主要在骨骼肌中高表达， 的作用及分子机制，总结其上游调控信号通路并探讨
其表达水平与肌肉纤维类型密切相关 ［5-7］ 。然而，近 PFKM调节巨噬细胞功能及对相关疾病进程的影响，
年来，随着多组学及蛋白质表达谱分析技术的发 以期为靶向免疫代谢的干预策略提供新的视角。
展，研究发现 PFKM 蛋白在除了眼球外的组织脏器
1 PFKM在巨噬细胞中的作用
中均有表达，并且 PFKM 的表达具备细胞类型特异
性：PFKM RNA 在单核⁃巨噬细胞、B细胞、CD4 T细 巨噬细胞是固有免疫系统的重要成员之一，
+
胞、嗜酸性粒细胞、外周血单个核细胞（peripheral 高通量单细胞蛋白质组学扩增技术 2（single⁃cell
blood mononuclear cell，PBMC）中 丰 度 较 高 ，而 在 proteomics by multiplexed 2，SCoPE2）分析显示，即使
CD8 T 细胞、NK 细胞、DC 细胞、中性粒细胞中丰度 没有外源刺激，相同来源的巨噬细胞表现出显著的
+
较低。最新研究证实，PFKM 在单核细胞、巨噬细 蛋白质组异质性 ［18］ 。巨噬细胞的高度异质性与强
胞、中性粒细胞等固有免疫细胞中均有表达，且巨 大可塑性使其在受到不同刺激时，可极化为经典活
［19］
噬细胞中 PFKM 的蛋白表达水平远高于中性粒细 化型（M1 型）和替代活化型（M2 型） 、氧化磷脂活
［20］
［21］
胞 。单细胞转录组学测序发现，糖酵解是驱动巨 化型（Mox型） 、血小板因子活化型（M4） 等多种
［8］
噬细胞极化及功能改变的重要途径 ，不同来源或 亚型。其中，M1型巨噬细胞通常需要在短时间内释
［9］
同来源但不同亚群的巨噬细胞可呈现出显著的糖 放炎性因子与活性氧 ［22-23］ ，同时消耗大量 ATP ［24］ 。
酵解代谢差异 ［10］ 。上述结果共同提示，PFKM 可能 由于糖酵解的反应速率高于氧化磷酸化，能够在同等
通过代谢重编程巨噬细胞功能以形成特殊巨噬细 时间内输出更多的ATP分子 ，因此，M1型巨噬细胞
［25］
胞亚群，参与构建不同的免疫微环境并影响疾病 代谢方式通常以糖酵解为主 ［26］ ，从而满足所需“局
进程。 部、短时、大量”的ATP供应。
与肝脏型同工酶及血小板型同工酶类似，PFKM 1.1 PFKM通过经典糖酵解途径调节巨噬细胞功能
通常以四聚体形式存在并发挥生物学功能，其活性 PFKM四聚体催化果糖⁃6⁃磷酸（fructose⁃6⁃phos⁃
受多种代谢产物的变构调控，包括三磷酸腺苷 phate，F6P）生成果糖⁃1，6⁃二磷酸（fructose⁃1，6⁃bio⁃
（adenosine triphosphate，ATP）、二磷酸腺苷（adenos⁃ phosphate，F1，6BP），是糖酵解途径中不可逆的关键
ine diphosphate，ADP）、单磷酸腺苷（adenosine mo⁃ 步骤。PFKM 在 Cys351 位点 S⁃亚硝基化或在 K678
nophosphate，AMP）、乳酸及柠檬酸等 ［11-12］ 。在特定 位点乳酸化修饰能增强其四聚体构象稳定性，提升
生理条件下，PFKM或其同工酶还可以在Ca 存在时 PFKM对底物的亲和力，导致糖酵解通量升高，即单
2+
以二聚体形式与钙调蛋白结合，并获得与四聚体相 位时间内转化F6P的流量放大，下游丙酮酸、乳酸及
当的催化活性 ［13］ 。已有研究证实，PFKM 的表达水 ATP的生成速率随之上升 ［11，15］ 。
平与巨噬细胞糖酵解水平呈正相关 ［14］ 。上调PFKM 通常认为高糖酵解水平可驱动巨噬细胞极化
蛋白水平、增强其四聚体稳定性或提高其与底物的 为 M1型 ［26-27］ 。已有研究证实，上调PFKM蛋白水平
亲和力均可有效增强细胞糖酵解通量 ［11，14-15］ 。值得 或增强PFKM的蛋白稳定性均能够促进巨噬细胞向
注意的是，近期研究发现 PFKM 还具有独立于糖酵 M1型极化，促进其产生炎性因子如肿瘤坏死因子⁃α
［14，28］
解功能之外的“非经典功能”，也称“兼职功能（moon⁃ （tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α） 。反之，结核分
lighting functions）”。例如，PFKM 可通过与转录因 枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）可通过上调miR⁃
子结合以增强其对下游靶基因的转录活性，调控细 21，导致PFKM的mRNA稳定性下降并抑制其翻译，
胞骨架重塑 ［16］ 、抑制巨噬细胞吞噬能力 ；PFKM 还 从而降低巨噬细胞的糖酵解通量，抑制巨噬细胞
［8］
可以通过其蛋白激酶活性介导组蛋白 H3 磷酸化， 产生白细胞介素（interleukin，IL）⁃1β、TNF⁃α等促
从而促进细胞增殖 ［17］ 。上述发现表明，PFKM 能够 炎因子，降低机体对结核杆菌的清除能力 ［29］ 。上
通过经典糖酵解功能和非经典分子功能两种途径 述研究共同表明，PFKM作为糖酵解的关键限速酶，
共同影响巨噬细胞的命运与功能。 能够通过经典途径直接调节巨噬细胞糖酵解从而