Page 132 - 南京医科大学自然版

第46卷第4期
·600 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年4月

推动巨噬细胞向 M1型极化，发挥促炎、杀菌、抗肿 调 ［17，33］ 。上述结果提示，PFKM 介导的糖酵解可能
瘤等作用，但是 PFKM 调节巨噬细胞极化的具体分 在不同微环境中对巨噬细胞功能产生不同的影响
子机制仍不清楚。 （图1）。
已知PFKM介导的高糖酵解通量可为巨噬细胞 1.2 PFKM通过非经典途径影响细胞功能
合成炎症因子提供大量ATP与碳骨架 ［30］ ，其中间产 最新研究显示，PFKM 还具有不依赖于其酶活
物琥珀酸能抑制脯氨酰羟化酶，增强缺氧诱导因子⁃ 性的“非经典”功能。在细菌感染或受到脂多糖
1α（hypoxia⁃inducible factor⁃1 alpha，HIF⁃1α）蛋白稳 （lipopolysaccharide，LPS）刺 激 时 ，巨 噬 细 胞 中 的
［8］
定性，直接结合促炎因子 IL⁃1β的启动子区域并驱 PFKM 可出现细胞核与细胞质双定位的现象 。核
［31］
动其转录，最终促进巨噬细胞分泌 IL⁃1β 。糖酵 内 PFKM 并不影响巨噬细胞糖酵解水平，也未影响
解下游发酵产物乳酸能够增强 GLI 家族锌指蛋白 3 巨噬细胞极化表型；但是它可通过与转录因子 p53
（GLI family zinc finger protein 3，GLI3）启动子区域 结合，增强p53的转录活性，上调程序性死亡受体⁃1
组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化，上调GLI3的蛋 （programmed cell death protein 1，PD⁃1）的 mRNA 及
［8］
白水平；转录因子 GLI3 能够直接介导 M1 型巨噬细 蛋白水平以抑制巨噬细胞吞噬能力 。抑制 PFKM
胞表面标志诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric 入核或敲除 PFKM 均可增强巨噬细胞吞噬能力，从
［8］
oxide synthase，iNOS）、CD80、单核细胞趋化蛋白⁃1 而加速脓毒症模型小鼠体内细菌的清除 。
（monocyte chemoattractant protein⁃1，MCP⁃1）等基因 目前尚无研究报道PFKM通过非糖酵解途径调
的转录 ［32］ 。然而，需要注意的是，亦有文献报道乳 节巨噬细胞的其他功能，不过，在模式细胞中的研
酸能够阻断Toll样受体4（Toll⁃like receptor 4，TLR4） 究显示，PFKM具备蛋白激酶活性，能够介导组蛋白
⁃髓样分化因子 88（myeloid differentiation factor 88， H3上第10位丝氨酸（serine 10 of histone H3，H3S10）的
MyD88）⁃核因子κB（nuclear factor kappa B，NF⁃κB） 磷酸化 ［17］ 。H3S10 磷酸化水平升高或可通过活化
级联反应，降低p65入核 ［33］ ，同时活化哺乳动物雷帕 信号转导与转录激活因子 3（signal transducer and
霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR） activator of transcription 3，STAT3）、SMAD 家族成员
与细胞外信号调节激酶（extracellular signal⁃regulated 3（SMAD family member 3，SMAD3）和 NF⁃κB 等信号
kinase，ERK）信号通路，导致 M2 型巨噬细胞表面标 通路，上调IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α等炎性因子的表达水
志精氨酸酶⁃1（arginase⁃1，Arg⁃1）、CD206 等蛋白上 平 ［34］ 。当炎性因子启动子区域的 H3S28 发生磷酸

O
OH
Glucose F6P PFKM F1，6BP Pyruvate
O
Anaerobic direction Aerobic direction
O
HO
NF⁃κB OH
Lactate TCA cycle
CH3
Lactylation
Ia O
Ia GLI3 HO
ERK H3K18 OH
Succinate
O
Transcription
Arg⁃1 CD80
GLI3 HIF⁃1α IL⁃1β
CD206
iNOS/MCP⁃1......

M2 M1
Macrophages Macrophages

图1 PFKM通过经典糖酵解途径调节巨噬细胞极化的潜在机制
Figure 1 Potential mechanism of PFKM regulating macrophage polarization via the classical glycolysis pathway