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第46卷第4期 焦凝悦，吕 珊，丁国宪. 骨髓造血干细胞髓系分化偏倚与炎性老化的研究进展［J］.
2026年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：607-614 ·609 ·

殖与分化是一个复杂且精细调控的过程，依赖内在 2.2.1 损害适应性免疫功能
基因网络与外在微环境协同作用维持平衡 ［25- 27］ 。 HSC 的髓系分化偏倚是导致老年小鼠免疫衰
HSC 的增殖受严格的细胞周期调控，静止态 HSC 老的关键因素 ［29，32］ 。老年小鼠髓系分化偏倚造血干
通过上调细胞周期抑制剂（如 p21）维持 G0 期，而 细胞（myeloid⁃biased hematopoietic stem cell，myHSC）
激活态 HSC 则通过周期蛋白依赖性激酶（cyclin⁃ 比例显著增加，导致 CLP 数量较年轻小鼠降低，进
dependent kinase，CDK）复合物驱动细胞进入增殖周 而引起外周血幼稚 T细胞及成熟B细胞占比与绝对
［7］
期 。这一过程涉及多种细胞周期蛋白、CDK 及其 计数下降 ［34］ 。功能上，myHSC 移植导致年轻小鼠
抑制剂的动态平衡，以确保细胞增殖的精确性和有 HSC 的 T 细胞受体多样性下降、对病毒感染的适应
序性 ［18］ 。骨髓微环境中的多种信号通路参与调控 性免疫反应显著减弱，表现为病毒清除时间延长，

HSC的增殖，如无翅型基因相关整合位点（wingless⁃ 记忆 T 细胞的增殖能力下降 ［32］ 。此外，衰老 HSC 中
related integration site，Wnt）、Notch、转化生长因子⁃β 淋巴系转录因子 IKAROS 家族锌指蛋白 1（IKAROS
等信号通路，它们通过与 HSC 表面受体结合，激活 family zinc finger 1，IKZF1）表达降低，可进一步抑制
［33］
下游信号分子，调节 HSC 的增殖和分化命运 ［18，27］ 。 淋巴系分化，但具体调控机制尚未明确 。
传统观点认为HSC首先分化为多能祖细胞（multipo⁃ 2.2.2 与慢性炎症形成恶性循环
［23］
tent progenitor，MPP）。最新研究表明，HSC 与 MPP 髓系分化偏倚与机体慢性炎症形成恶性循环 。
的关系可能更为复杂：多数HSC与MPP谱系在胚胎 myHSC可增加中性粒细胞等髓系细胞输出，其产生
发育早期即独立建立并平行发育，而非严格的线性 的 IL⁃1β、IL⁃6 等促炎因子通过激活 p38⁃转录因子
分化关系 ［25-26］ 。MPP 具有一定的分化潜能，可分化 CCAAT 增强子结合蛋白β（CCAAT/enhancer binding
为不同谱系的祖细胞，即淋巴系祖细胞（common protein beta，Cebpβ）通路反向促进HSC髓系分化，形
lymphoid progenitor，CLP）和 髓 系 祖 细 胞（common 成正反馈循环 ［35］ 。在慢性炎症模型小鼠中，CMP中
［26］
myeloid progenitor，CMP） ，但相比 HSC，其自我更 髓系转录因子 CCAAT 增强子结合蛋白α（CCAAT/
新能力显著下降。CLP 是淋巴系细胞的前体，可分 enhancer binding protein alpha，Cebpα）表达升高，淋
化为T细胞、B细胞及NK细胞等淋巴细胞 ［26］ 。CMP 巴系转录因子 IKZF1 表达降低，表明炎症可加剧髓
可分化为粒细胞⁃单核细胞祖细胞（granulocyte⁃ 系分化偏倚 ［36］ 。此外，促炎因子可通过应急髓系生
macrophage progenitor，GMP）和巨核细胞⁃红系祖细 成途径，直接驱动 HSC 髓系分化，而阻断 IL⁃1 信号
胞（megakaryocyte ⁃ erythrocyte progenitor，MEP） 。 可完全消除衰老相关的髓系偏倚 ［37-38］ 。
［26］
GMP 进一步分化为各种髓系细胞，包括粒细胞（如 2.2.3 增加造血系统恶性肿瘤风险
中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞）、单核 髓系分化偏倚是克隆性造血（clonal haemato⁃
细胞、巨噬细胞、树突状细胞和巨核细胞等。MEP poiesis，CH）及髓系恶性肿瘤［如骨髓增生异常综合
则最终分化为巨核细胞和红细胞 ［26］ 。骨髓微环境 征（myelodysplastic syndrome，MDS）、急性髓系白血
为HSC的增殖和分化提供必要的信号和支持，微环 病（acute myeloid leukemia，AML）］的关键特征 ［39］ 。
境中的细胞，如成骨细胞、内皮细胞、间充质干细胞 myHSC在炎症或衰老环境中易发生如DNA突变、线
等，通过分泌细胞因子和生长因子，与 HSC 相互作 粒体功能障碍等不可逆损伤，其克隆性扩张可导致
用，调节其增殖和分化过程 ［25-26］ 。随着年龄的增长， CH ［12，27］ 。myHSC 的标志物 CD62p、CD150 在 MDS、
尽管 HSC 的数量增加，但其功能减退，表现为髓系 AML 患者的 HSC 中高表达 ［29］ 。此外，Tet 家族甲基
分化偏倚增强、免疫功能下降等，并与贫血、免疫紊 胞嘧啶双加氧酶2（Tet methylcytosine dioxygenase 2，
乱及血液恶性肿瘤风险升高相关 。 TET2）、DNA 甲基转移酶 3A（DNA methyltransferase
［28］
2.2 HSC髓系分化偏倚与老化的相关性 3A，DNMT3A）等CH相关突变可增强HSC的髓系分
［40］
HSC 的髓系分化偏倚，即HSC 倾向分化为粒细 化能力，使AML发生风险增加 。
胞、单核细胞等髓系细胞，而非淋巴系细胞，是免疫 2.2.4 损伤HSC自我更新能力
衰老的核心标志之一 ［27，29-30］ ，其通过损害适应性免 髓系分化偏倚能通过分子通路与表观遗传调
疫、驱动慢性炎症、破坏造血稳态及损伤 HSC 自我 控，不可逆地损伤 HSC 的自我更新功能，破坏造血
更新能力加速机体老化，进而引发老化⁃髓系分化偏 系统稳态 ［29，32］ 。衰老 HSC 中簇集素（clusterin，Clu）
倚的反馈通路，形成恶性循环 ［31-33］ 。 上调是关键驱动因素，Clu 通过线粒体融合蛋白 2