Page 142 - 南京医科大学自然版

第46卷第4期
·610 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年4月

（mitofusin2，Mfn2） ⁃氧化磷酸化（oxidative phosphory⁃ 新能力下降、髓系分化偏倚 ［25］ 。老年小鼠骨髓中
lation，OXPHOS） ⁃p38⁃Cebpb 轴促进线粒体融合，增 瘦素受体（leptin receptor，LepR）阳性骨髓间充质干
加活性氧（reative oxygen species，ROS）生成，导致 细胞（bone marrow mesenchymal stromal cell，BMSC）
HSC 自我更新能力下降，敲除 Cebpb 可显著逆转这 扩增，Clu 分泌增多，激活 p38⁃MAPK 通路并上调
一现象 ［29］ 。此外，在基质抗原 2（stromal antigen 2， Cebpb表达，最终驱动髓系偏倚 ［29，39］ 。窦状内皮细胞
STAG2）缺失的 HSC 中，髓系转录因子 Spi⁃1 原致肿 （sinusoidal endothelial cell，SEC）作为微环境的重要
瘤基因PU.1的结合位点染色质可及性增加，促进髓 组成部分，其衰老导致血管完整性丧失，促使 HSC
系分化 ［32］ 。功能上，使用CD150抗体清除老年小鼠 从血管微环境迁移至骨内膜微环境，促进HSC髓系
［25］
的 myHSC 后，其外周血淋巴系比例显著提高，HSC 分化偏倚 。
自我更新能力提升，表现为移植后髓系/淋巴系分化 3.3 HSC表观遗传学改变
比值降低，造血重建能力增强 。 表观遗传修饰通过改变DNA甲基化、组蛋白修
［41］
饰和染色质结构，将短期炎症信号转化为长期的基
3 HSC髓系分化偏倚机制
因表达模式，使 HSC 持续髓系分化偏倚 ［23，33］ 。在炎

3.1 微环境高炎症状态 性老化过程中，DNA 甲基化模式发生改变 ［43］ 。DN⁃
老年小鼠骨髓微环境处于高炎状态 ［18］ ，其中， MT3A 缺失的老年小鼠和人类 HSC 中，IL⁃1R1、
骨内膜基质细胞，包括骨祖细胞来源的 IL⁃1β是驱 Cebpβ等启动子甲基化水平下降，可增强 HSC 对
动 HSC 髓系偏倚的关键因子，可直接促进 HSC 与 IL⁃1α的敏感性，直接驱动髓系分化。在衰老 HSC
MPP 向髓系分化 ［39-40］ 。年轻小鼠每日注射 IL⁃1β可 中，IL⁃27Ra 启动子的 NF⁃κB p65/ETS1 结合位点去
模拟老年小鼠的造血衰老特征，而使用IL⁃1受体拮 甲基化，Clu 基因内含子的炎症响应增强子区域
抗剂阿那白滞素可逆转这一衰老，恢复淋巴系和红 组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的乙酰化（acetylation of
细胞生成，改善造血再生功能 ［39-40］ 。IL⁃1β通过激活 histone H3 at lysine 27，H3K27ac）甲基化水平降低，
p38⁃丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein 可增强炎症信号通路的激活，促进髓系分化 ［42］ 。此
kinase，MAPK）通路及核因子κB（nuclear factor kappa⁃ 外，TET1、断裂点簇集区（breakpoint cluster region，
B，NF⁃κB）⁃PU.1 通路，可直接或通过 PU.1 间接上调 BCR）和 艾布尔森鼠白血病病毒同源基因（Abelson
Cebpβ表达，最终驱动髓系偏向分化 ［39-40］ 。TNF⁃α作 murine leukemia viral oncogene homolog，ABL）1 等基
为公认的炎症生物标志物，在衰老骨髓中表达增 因启动子的异常甲基化（如 TET1启动子高甲基化导
加，通过细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated 致表达下调）也可直接抑制淋巴系的分化潜能 ［33］ 。
protein kinases，ERK） ⁃成红血球细胞转录因子家族1 组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化等，可影响染色质
（erythroblast transformation specific 1，ETS1）通路诱 的结构和基因的表达。TNF⁃α通过 ERK⁃ETS1 通路
导HSC表面IL⁃27Ra的表达，促进髓系分化偏倚 ［42］ 。 招募组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase，
敲除 IL⁃27Ra 可挽救 HSC 功能衰退和髓系分化偏 HMT）至 IL⁃27Ra 启动子，增加激活型标记组蛋白
倚，并逆转TNF⁃α对HSC的抑制作用 ［42］ 。此外，IL⁃6 H3 第 4 位 赖 氨 酸 的 三 甲 基 化（tri⁃methylation of
通过非受体型酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）/ histone H3 at lysine 4，H3K4me3），同时减少抑制型
信号转导和转录激活蛋白 3（signal transducer and 标记组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化（tri⁃
activator of transcription 3，STAT3）通路增强 HSC 向 methylation of histone H3 at lysine 27，H3K27me3），
［18］
髓系分化，且与TNF⁃α协同作用加速HSC耗竭 。 最终促进IL⁃27Ra表达。Clu激活的p38⁃MAPK通过
3.2 骨髓基质细胞功能异常 磷酸化 p300，增强其对 Cebpβ启动子的 H3K27 进
骨髓基质细胞的功能异常可破坏微环境稳态， 行乙酰化修饰，进而直接驱动髓系分化 ［42］ 。相反，
间接促进 HSC 向髓系分化偏倚 ［25，38］ 。在衰老骨髓 淋系分化相关基因早期 B 淋巴细胞因子 1（EBF
中，骨祖细胞因启动子超甲基化下调，导致分泌型 transcription factor 1，Ebf1）启动子的 H3K27me3 富
卷曲相关蛋白 1（secreted frizzled⁃related protein 1， 集，抑制其表达。此外，衰老HSC中Ras同源基因家
SFRP1）基因表达下降，其抑制Wnt信号通路的能力 族成员A（Ras homolog gene family member A，RhoA）
减弱，使得 HSC 内β连环蛋白（β⁃catenin）与 p300 核 活性升高，导致核膜张力增加，破坏异染色质的稳
内结合增强，激活 ROS 通路，最终导致 HSC 自我更 定性，使异染色质标记组蛋白H3第9位赖氨酸的二