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第46卷第4期 焦凝悦，吕 珊，丁国宪. 骨髓造血干细胞髓系分化偏倚与炎性老化的研究进展［J］.
2026年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：607-614 ·611 ·
甲 基 化（di ⁃ methylation of histone H3 at lysine 9， 2A，PP2A）的调节亚基 PR72/130，降低 p300 在丝
H3K9me2）水平降低，增强髓系基因的表达。相反， 氨酸（serine，Ser）89 位点的磷酸化水平，进而抑制
抑制 RhoA 活性可恢复 H3K9me2 水平，逆转 HSC 的 β⁃catenin/p300复合物的形成与核定位，维持HSC自
髓系与淋巴系细胞分化比例。 我更新与分化平衡 ［29］ 。在 SFRP1 缺失小鼠中，HSC
3.4 线粒体功能障碍与自噬失衡 中 p300 蛋白表达水平升高且核定位增强，同时
线粒体调控能量稳态与细胞命运，其功能受损 β ⁃catenin 与磷酸化的 p300 结合显著增加，导致
可导致免疫细胞分化缺陷、效应活性异常及慢性炎 HSC 自我更新能力下降、髓系分化偏倚及 DNA 损
症 ［24］ 。老年小鼠 HSC 中，Clu 表达显著上调，且 Clu 伤积累 ［29］ 。IQ⁃1作为靶向PR72/130的抑制剂，通过
阳性HSC亚群随龄增多：6月龄小鼠Clu阳性HSC占 与 PR72/130 结合，间接恢复 PP2A 活性，降低 p300
比约10%，而在20月龄小鼠中该比例提升至80%以 磷酸化水平。具体研究表明，对SFRP1缺失小鼠腹
上 ［28-29］ 。移植实验表明，该亚群分化产生更多髓系 腔注射 IQ⁃1 后，HSC 细胞核 p300 水平及β⁃catenin/
细胞，表现出显著的髓系分化偏倚。机制研究表 p300 共定位显著降低，DNA 损伤减少，集落形成单
明，Clu通过与Mfn2相互作用，促进线粒体超融合及 位（colony forming unit，CFU）数量恢复至对照组水
OXPHOS 水平升高，这一过程伴随 ROS 生成增加， 平，且HSC的长期重建能力在一级和二级移植实验
［29］
进而激活 p38⁃MAPK 信号通路，并上调 Cebpb 的表 中均得到完全修复 。
达，最终驱动髓系偏向分化。跨物种分析表明，老 4.3 重塑骨髓微环境
年人类 HSC 中 Clu 表达同样上调，且与髓系偏倚 骨髓微环境的脂肪细胞（bone marrow adipocyte，
基因共表达，提示 Clu 介导的髓系分化偏倚具有跨 BMAd）去分化障碍与骨髓基质刚度增加是 HSC 炎
物种保守性 ［28-29］ 。此外，老化 HSC 中自噬与线粒体 性老化的重要非细胞自主因素 ［44］ 。BMAd可去分化
自噬通路关键基因帕金森氏病蛋白 2（Parkinson 为表达 LepR 阳性 BMSC，后者可分泌干细胞因子
protein 2，PARK2）表达下调，导致受损线粒体积累， （stem cell factor，SCF）、趋化因子（C⁃X⁃C 基元）配体
进一步激活p38⁃Cebpb轴。尿石素A（urolithin，UA） 12［chemokine（C⁃X⁃C motif）ligand12，CXCL12］、IL⁃7
通过激活自噬相关蛋白 5（autophagy⁃related protein 等微环境因子，支持 HSC 再生 ［44］ 。脂肪甘油三酯
5，Atg5）、PARK2 等自噬基因，促进线粒体回收，可 脂酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）是去分化的
［24］
逆转老年HSC的髓系分化偏倚并增强免疫功能 。 关键调节因子，特异性敲除 BMSC 及 BMAd 中的
ATGL，可阻断脂肪细胞去分化，导致HSC自我更新
4 靶向髓系分化偏倚干预炎性老化的策略
能力受损、淋巴系分化减少 ［45］ 。此外，体外实验发
4.1 阻断炎症信号通路 现老年小鼠骨髓内皮细胞硬度显著增加，血管微环
炎性老化的核心是IL⁃1信号通路激活，其通过 境趋于硬化，骨髓刚度随年龄增加，Yes 相关蛋白⁃
下游级联反应直接驱动骨髓微环境炎症并影响 具有PDZ结合基序的转录共激活因子（Yes associated
HSC髓系分化偏倚 ［39-40］ 。IL⁃1R1拮抗剂阿那白滞素 protein ⁃ transcriptional coactivator with PDZ binding
可恢复老年小鼠HSC的长期重建能力，增加MPP及 motif，Yap/Taz）信号激活参与微环境功能下降 ［45］ 。
MEP数量，减少髓系细胞扩张，恢复B细胞与红细胞 使用5%甲基丙烯酰化明胶与BMSC共培养，可逆转
生成 ［40］ 。在MDS 患者中，IL⁃1、IL⁃1R3表达增加，提 老年HSC的髓系分化偏倚，提高长期竞争性重建中
［44］
示该通路是逆转炎性老化的潜在靶点。研究表明， 的淋巴系再生比例 。
联合使用 IL⁃1α/β抗体可有效改善老年小鼠的髓系 4.4 清除衰老细胞
分化偏倚，减缓肺恶性肿瘤进展 ［39］ 。IL⁃1 通过诱导 衰老细胞及其分泌的 SASP 是炎性老化的重要
BMSC 发生炎症反应，并通过 IL⁃27R 间接驱动 HSC 驱动因素，直接清除衰老细胞及抑制 SASP 分泌可
髓系分化偏倚、抑制自我更新并放大炎症信号 ［39］ 。 有效逆转老化水平 ［41］ 。在造血系统中，衰老HSC存
敲除 IL⁃27Ra 可逆转 IL⁃1 诱导的髓系分化偏倚，恢 在异质性，其中CD150阳性的功能缺陷亚群表现出
复HSC淋巴系与红细胞的分化能力，且该方案不影 分化能力受损，且其分泌的 SASP 可进一步抑制正
响机体造血稳态，具有良好的安全性 。 常HSC功能，驱动髓系分化偏倚。通过靶向清除老
［40］
4.2 调控表观遗传 年小鼠CD150阳性HSC亚群，可缓解衰老小鼠表型
SFRP1通过调控白磷酸酶2A（protein phosphatase 并延长寿命。移植年轻小鼠的CD150阴性HSC亚群
