Page 138 - 南京医科大学自然版
P. 138
第46卷第6期
·920 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年6月
葡萄膜炎作为一种多因素参与的免疫性疾病，其病因 进行判断和各种敏感性分析。
复杂，单一的暴露⁃结局分析可能难以详细阐述疾病 在传统的 MR 分析基础上，中介 MR 和多变量
发生发展的因果关系。因此，目前研究逐渐引入中介 MR进一步拓展了方法学框架。中介MR用于探索暴
MR和多变量MR，前者可用于探索暴露因素通过何 露⁃结局关系中是否存在潜在中介变量，从而揭示作
种不同的中间通路影响疾病，后者则可在同一模型中 用通路的生物学机制。例如，可以明确某一免疫因子
控制多个相关暴露因素，从而减少单变量 MR 可能 是否通过影响炎症细胞亚群而间接增加葡萄膜炎的
出现的混杂偏倚。这可以在一定程度上解决传统 风险。图1是双样本MR与中介MR的分析模型，展
研究方法难以兼顾多种影响因素的限制。此外，葡 示了双样本MR直接检验遗传工具变量结局的因果
萄膜炎相关遗传变异常位于人类白细胞抗原（human 效应过程（A），其中包含了正向的总效应c及逆向的
leukocyte antigen，HLA）区域，该区域连锁不平衡复 总效应d；以及中介MR通过中介路径分解总效应为
杂、多效性风险高，常导致工具变量通过非目标通路 间接效应a、间接效应b与直接效应c′的中介效应模型
影响结局。而在MR分析中进行的水平多效性检验 （B）。多变量MR则利用两个或以上独立队列的全基
（如MR⁃Egger截距检验、加权中位数法等），可以确保 因组关联研究（genome⁃wide association study，GWAS）
排他性假设的满足。相比传统的研究方法，MR分析 数据，分别获取暴露和结局的遗传关联效应，在避免样
在方法学和实际操作中都具有一定的优势。 本重叠偏倚的同时，极大地拓宽了MR应用的范围。
MR分析的优势还在于基因组关联研究的数据
1 MR分析
是公开的，这些数据提供了数百万遗传工具对数千
MR分析借用了经济学的统计技术 ，其核心思 种人类性状的影响。
［5］
想来源于遗传学“等位基因随机分配”原则，即父母 同时，STROBE⁃MR 指南对研究设计、数据来
的遗传变异在受精卵形成和受精过程中按照概率 源、工具变量筛选、敏感性分析及结果报告提出了
随机传递给后代，这一随机性在本质上类似前瞻性 明确规范 。尤其对于葡萄膜炎等具有多因素驱动
［8］
RCT 中的随机分组。其中，遗传变异可以用作一种 机制的免疫性疾病而言，遵循 STROBE⁃MR 的规范
工具，将预设的风险因素和结果联系起来，并以比 不仅有助于增强研究结论的可信度，也为后续机制
传统的流行病学方法更少的混杂和偏差来估计这 探索和临床转化提供更加可靠的因果证据基础。
种影响 。例如，在使用MR分析免疫细胞在葡萄膜
［6］
2 MR分析在葡萄膜炎研究中的应用
炎中的因果作用时，MR 方法能够排除葡萄膜炎带
来的炎症状态对免疫细胞刺激作用的潜在反馈影 2.1 葡萄膜炎的遗传学与多组学背景
响，从而提供更为准确的因果推断。 葡萄膜炎与HLA密切关联。例如，急性前葡萄
MR分析基于3个假设：①遗传变异与暴露因素 膜炎（acute anterior uveitis，AAU）、白塞氏病（Behcet
有关；②遗传变异与混杂因素无关；③遗传变异仅 disease，BD）、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变（birdshot
［7］
通过暴露因素影响结果 。其中，第 1 个假设可以 retina choroidopathy disease，BSCR）分别与 HLA⁃B27、
［9］
通过检查遗传变异与风险因素的关联强度来直接 HLA⁃B51 和 HLA⁃A29 密切相关 。这些遗传标记
评估。第 2 和第 3 个假设不能得到直接证明，需要 被锚定为葡萄膜炎的易感基因。
A c
Instrumental
Outcome variable
variable（SNP）
d
Mediator variable
B
a b
Instrumental
variable（SNP） Outcome variable
c′
A：Two⁃sample MR process. B：Intermediary MR process. a，b：indirect effects. c：positive total effects. c′：Positive effects. d：Reverse total effects.
SNP：single⁃nucleotied polymorphism.
图1 双样本MR与中介MR流程示意图
Figure 1 Schematic diagram of two⁃sample MR and mediation MR
