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第46卷第6期
               ·928  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


              动了肽类化合物的后续研究。肽类化合物具有与                             合中和抗体表位图谱进行分析，筛选出人源 CNTF
              靶点亲和力强、特异性高、不良反应少、免疫原性低                           片段上能与中和抗体结合的 5 个关键生物活性区
              等优势，在药物研发领域有重要作用，但其同时存                            域，将这些核心区域片段进一步拆分，并进行N端乙
              在渗透性低、稳定性差、口服生物利用度低、生产成                           酰化及 C 端酰胺化的修饰。其中由 11 个氨基酸
              本高等成药缺陷 。小分子药物凭借高口服生物利                            组 成的肽 6（Ac⁃VGDGGLFEKKL⁃NH 2），相比溶剂
                            ［2］
              用度、稳定代谢、低生产成本等优势，一直是药物开                           组，在 0.01~1.00 μmol/L 浓度下成年大鼠海马神经
              发的理想目标 。因此，从已知靶点出发获得活性                            祖细胞存活率提升 3.5 倍，与重组 CNTF（血浆半衰
                           ［3］
              天然肽或者肽类化合物，并通过结构改造获得保留                            期 3 min）相比，肽 6 的血浆半衰期超过 6 h，同时兼
              活性的小分子化合物，是药物研发的重要方法。阿                            具血脑屏障渗透性，因此将肽 6 作为“先导肽”开展
                                                                        ［8］
              尔兹海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病均属于中                            后续研究 。
                                                   ［4］
              枢神经系统难治性疾病，药物转化需求高 ，在药物                                长链肽虽具备一定的成药性，但存在较多蛋白
              研发中均存在难以通过血⁃脑屏障及脑内靶向性差                            酶识别与降解位点，具有不稳定性。为进一步优化
              等问题 ，文章通过 5 个典型转化案例系统阐述如                          其活性，研究人员缩短序列以获得最小活性区域，
                    ［5］
              何基于功能蛋白获得活性肽类化合物，并通过改造                            因此，Blanchard 等 基于肽 6 结构，设计 1 组 3 个残
                                                                                ［9］
              获得保留靶向活性的小分子化合物。                                  基依次重叠的四肽，其中肽6c（Ac⁃DGGL⁃NH2）具有
                                                                良好的神经源性及神经营养活性。序列缩短过程
              1  基于传统药化改造从睫状神经营养因子（ciliary
                                                                中，亲脂性氨基酸的大量删减使得肽6c不易透过血
              neurotrophic factor，CNTF）获得小分子P21
                                                                脑屏障发挥作用，因此在肽 6c 的 C 端引入“金刚烷
                  CNTF属于白细胞介素⁃6（interleukin⁃6，IL⁃6）细            修饰的甘氨酸”以提升血脑屏障通透性，获得化合
              胞因子家族，主要表达于大脑神经发生区的部分星                            物P21（图1）。实验表明，P21可显著增强祖细胞的
              形胶质细胞中，CNTF 受体主要定位于海马体祖细                          增殖与分化功能，上调下游突触标志物的表达，改
              胞及神经元中。大脑损伤状态下，CNTF 及其受体                          善小鼠认知障碍；引入金刚烷修饰可减少外肽酶降
              表达上调，开启下游信号通路，发挥营养神经的作                            解作用，在人工胃液中表现出良好的酸稳定性，30 min
              用。已有研究表明，给予神经营养因子是阿尔兹海                            内超90%稳定保留，口服给药血浆半衰期>3 h                 ［10］ 。口
                                                   ［6］
              默病等神经性退行性疾病的重要治疗策略 。                              服P21可通过上调脑源性神经营养因子表达来发挥
                  CNTF 具有神经发生诱导和神经营养作用，可                        营养神经作用       ［11］ ，对于阿尔兹海默病模型鼠，P21可
              改善正常大鼠空间记忆能力，但与多数神经因子                             显著降低 tau 蛋白及可溶性淀粉样蛋白（amyloid β，
              类似，通过外周给药其半衰期较短，导致研究中多                            Aβ）水平，即使对重度病理阶段小鼠仍可改善其认
              采用皮下植入微球等有创给药方式，而该给药方                             知障碍，增强齿状神经发生，改善突触缺陷                    ［12］ 。与
              式存在药代动力学不可预测等问题，不利于后续                             CNTF 蛋白相比，P21 半衰期显著延长，长期给药安
              研究 。                                              全性良好；与肽6相比，P21口服更稳定，是潜在的口
                  ［7］
                  CNTF二级结构由4组反平行的α螺旋组成。结                        服小分子候选药。

                                                                 NH
                                                                 NH22
                                                                                   HOOC
                                                                                   HOOC
                                        HOOC                                        O O  H H  O O  H H  O O
                                        HOOC
                                  O O  H H  O O  H H  O O  H H  O O  H H  O O  H H  O O  H H33CC  N N  N N  N N  N N  N N  NH
                                                                                                            NH22
                                H H33CC  N N  N N  N N  N N  N N  N N  N N  N N  N N  N N  N N  NH  H H  O O  H H  O O  H H  O O
                                                                           NH22
                                   H H  O O  H H  O O  H H  O O  H H  O O  H H  O O  H H  O O
                                                              COOH
                                                              COOH
                                                                     NH
                                                                     NH22
                                                                                                 A
              Secondary structure of CNTF  Peptide 6：Ac⁃VGDGGLFEKKL⁃NH 2                P21：Ac⁃DGGL G⁃NH2
                                       图1   基于传统药物化学改造从肽类CNTF获得小分子P21
                     Figure 1 Small molecule P21 derived from CNTF peptides by traditional medicinal chemistry modification
                  该案例采用传统药物化学方法，以功能蛋白为                          入，最终实现向小分子化合物的转化。其中，中和
              起点，通过物种差异对比结合中和抗体表位图谱筛                            抗体表位图谱作为关键筛选手段，可显著提升活
              选获得活性肽类化合物；经截短修饰及功能基团引                            性肽的发现效率，适用于结构中存在“药效功能
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