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第46卷第6期
·932 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年6月
库，回收存活细胞携带的 cDNA，获得初始活性 含 20 万种化合物骨架的加利福尼亚大学洛杉矶分
cDNA 片段。总结发现：具有保护活性的片段均含 校数据库进行高通量筛选，发现 2⁃氨基噻唑类化
有75个碱基开放阅读框，阅读框编码24个氨基酸残 合物（RCGD423）的作用机制与 HN 高度匹配，可特
基的 HN 多肽（MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA）， 异性结合 GP130，逆转 IL⁃6 所介导的细胞凋亡及炎
［36］
若片段缺失则丧失保护活性 。 症因子产生。为进一步提升化合物亲和力，研究
研究表明，HN 通过与 GP130 复合物结合，诱导 团队将4位溴原子进行结构修饰，其中，溴原子替换
受体构象变化，激活下游抗凋亡基因，减轻氧化应 为氟原子的化合物 2 可以进一步与 GP130 的 D315
激损伤，抑制细胞凋亡，促进细胞存活 ［37］ 。因此将 形成静电吸引，自由结合能为-18.61 kcal/mol，较
GP130 确定为核心靶点，通过计算机建模并结合分 RCGD423 显著提升；口服给药时具有良好的血脑
子动力学模拟，证实 HN 多肽结合于 GP130 胞外第 屏障穿透能力；在原代神经元模型中，完全逆转 N⁃
4~5结构域，在该区域中HN多肽由无序构象转变为 甲基⁃D⁃天冬氨酸诱导的神经损伤，体现出优于
α螺旋结构；核心疏水区嵌入由V437、A443、L445组 RCGD423 的保护作用 ［39］ 。综上，化合物 2 作为小分
成的疏水口袋，通过疏水作用形成稳定结合；N端正 子化合物可口服给药，且具备高效血⁃脑屏障穿透能
电荷与 GP130 的 D315、E326 形成盐桥作用，辅助增 力，此外其结构简单适合作为先导化合物进行二次
强构象稳定性 ［38］ 。基于上述结构分析，研究人员对 改造（图5）。
Domain 6 Domain 5 Domain 4
H H
N N N N
S S
F F
Secondary structure of HN Binding mode of compound 2 with GP130 domains 4 and 5
图5 利用死亡陷阱筛选技术获得NH多肽并筛选获得小分子2
Figure 5 Identification of peptide NH and small molecule 2 via death trap screening technology
该案例建立的“死亡陷阱筛选”技术，可高效获 靶点的候选新药。这一技术流程已逐渐成为靶向
得活性肽类化合物，该法适用于已验证存在蛋白⁃蛋 特效药设计的标准化策略。本综述围绕阿尔兹海
白作用，但未获得合适活性片段的情况，通过本方 默病、亨廷顿病等常见神经退行性疾病，系统探讨
法可显著提升肽类先导化合物的发现效率。针对 了“功能蛋白—活性肽类化合物—小分子化合物”
未知靶点场景，先通过分子动力学模拟确定结合区 的转化路径，重点描述了该路径下药物设计思路及
域，再借助高通量筛选获得作用机制类似的小分子 关键技术，可为后续化合物设计提供参考。前期研
化合物。在有目标蛋白但无确定结合位点的情况 究中，在脑卒中新靶点上发现具有强效抑制活性的
下，无法直接开展基于结构的药物设计，通过此法 肽类化合物，该肽类化合物可显著改善小鼠的运动
可明确靶点作用模式，并为筛选提供依据。 功能与认知功能 ［40］ ，但存在生物利用度低，给药方
式受限等问题。未来，希望借鉴多种转化策略，尽
6 总结与展望
早开发出靶向该靶点的小分子抑制剂，进而明确该
随着生物技术的发展，难治性脑部疾病相关药 靶点的病理生理功能，促进脑卒中疾病的机制研究
物靶点不断被挖掘。以疾病相关功能蛋白为着手 及临床转化。
点，通过对蛋白片段截短、死亡陷阱等技术获得有 利益冲突声明：
活性肽类片段作为先导化合物；借助核磁共振、X线 所有作者声明无利益冲突。
Conflict of Interests：
晶体衍射等技术手段解析肽类片段与靶点蛋白相
The authors declare no conflict of interests.
互作用模式，结合虚拟筛选、荧光偏振测定等技术
作者贡献声明：
获得先导小分子化合物，再针对先导小分子化合物 汤依然负责文献收集、分析与初稿撰写；李迎负责内容
存在的具体问题，进行局部结构修饰，最终获得该 格式校对；厉廷有负责资金支持与文稿审阅。
