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第46卷第6期
               ·936  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


              由多因素驱动的复杂演进过程，经典耐药机制涵盖                                 由此可见，糖代谢重编程不仅是支撑肿瘤细胞
              了药物外排增加、DNA 修复增强、关键靶点基因突                          恶性表型的关键生物学基础，更是其产生耐药性的
                                           ［2］
              变或表达异常、细胞凋亡抑制等 。除了这些分子                            核心驱动力之一，为此，文章系统阐明糖代谢重编程
              与细胞层面的调控机制外，肿瘤细胞的代谢重塑同                            在介导多药耐药中的关键作用，以期推动抗肿瘤策略
              样是介导耐药发生的重要环节。为适应独特的肿瘤                            从传统单药应用向靶向代谢脆弱性的范式转变。
              微环境（tumor microenvironment，TME），肿瘤细胞会
                                                                2  糖代谢重编程影响肿瘤耐药的分子机制
              主动调控自身糖代谢状态以满足生存和快速增殖的
              需求，其中以异常活跃的有氧糖酵解，即Warburg效                        2.1  能量与物质供应调控
                           ［3］
              应为典型特征 。近来越来越多的研究表明，肿瘤                                 高糖酵解活性与PPP通量增强是肿瘤细胞应对
              细胞这种糖代谢状态的适应性改变在赋予自身增                             药物损伤、实现快速修复的重要策略，糖酵解产生的
              殖优势之外还与多种抗肿瘤药物的耐药进程密切相                            三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）不仅维持了
                             ［4］
              关，比如Blondy等 发现，在结直肠癌中，丙酮酸脱氢                       胞内能量稳态，还为ABC转运蛋白家族供能以促进
              酶激酶 4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）的      药物外排；而PPP则通过生成核糖⁃5⁃磷酸为核苷酸
              表达与5⁃氟尿嘧啶（5⁃fluorouracil，5⁃FU）耐药性呈正               合成提供原料。例如，卵巢癌卡铂耐药中，6⁃磷酸果
              相关，这一发现为逆转5⁃FU的耐药性提供了潜在的                          糖⁃2⁃激酶/果糖⁃ 2，6⁃二磷酸酶3（6⁃phosphofructo⁃2⁃
              治疗靶点。PI3K/Akt信号通路在肝细胞癌等肿瘤中                        kinase/fructose⁃2，6⁃biphosphatase 3，PFKFB3）高表达
              显著影响糖代谢重编程，且这一通路的活化同时又                            不仅驱动糖酵解，还增强脂肪酸合酶等脂质合成酶
              与索拉非尼的耐药性息息相关 。因此，深入探究                            活性，促进甘油三酯储存，为细胞提供额外能量与
                                          ［5］
                                                                          ［9］
              糖代谢重编程与肿瘤耐药之间的关联，不仅有助于                            膜修复原料 。
              弥补对耐药机制传统认知的局限，更能为解决目前                            2.2  氧化应激稳态维持与微环境重塑
              肿瘤药物耐药的棘手问题提供新范式。                                      许多抗肿瘤药物发挥杀伤效应都依赖于活性
                                                                氧（reactive oxygen species，ROS）胞内积聚引起的细
              1  肿瘤细胞中的糖代谢重编程
                                                                胞氧化应激，而PPP途径活性上调产生的NADPH作
                  相比正常细胞，肿瘤细胞呈现出截然不同的糖代                         为关键还原剂可以有效清除药物诱导产生的 ROS，
                                                                                                        ［8］
              谢状态，具体表现为糖酵解及磷酸戊糖途径（pentose                       从而通过维持氧化还原稳态来抑制细胞凋亡 。在
              phosphate pathway，PPP）增强、氧化磷酸化（oxidative          此基础之上，随着糖酵解通量的持续增强，终产物
              phosphorylation，OXPHOS）受抑制、乳酸产量增加以                乳酸的外排进一步重塑了TME，酸化的微环境不仅
              及代谢中间产物的重分配。即使在有氧环境下，肿                            能直接抑制效应 T 细胞、自然杀伤（natural killer，
              瘤细胞也会优先通过高速率糖酵解途径获取能量                             NK）细胞等免疫细胞的活性，诱导中性粒细胞、肿瘤
              而非利用传统高效的 OXPHOS 途径产能。传统的                         相关巨噬细胞（tumor⁃associated macrophage，TAM）
              理论认为，肿瘤细胞这种糖代谢重编程是细胞生                             分别向免疫抑制表型N2、M2极化，还能促进Treg细
              长、增殖相关信号通路异常激活所致的被动结果 ，                           胞等免疫抑制性细胞的功能，从而帮助肿瘤细胞逃
                                                         ［6］
              然而这一过程后来被证实是在缺氧诱导因子 1α                            避免疫监视      ［8，10］ 。值得一提的是，耐药细胞还可经
             （hypoxia⁃inducible factor⁃1α，HIF⁃1α）介导下肿瘤细         小细胞外囊泡携带代谢酶、酶活性调控因子等方式
              胞为满足快速增殖需求、应对独特 TME 对自身代                          传递耐药性，形成可扩散的耐药表型，在耐药性的
              谢状态做出的适应性调整，是其恶性表型的能量                             维持中发挥了重要作用 。
                                                                                     ［11］
              及物质基础 。在快速供能之外，肿瘤细胞糖代谢                            2.3  DNA损伤修复能力增强
                        ［7］
              模式的重塑还需兼顾为脂质、核苷酸及氨基酸的                                  PPP 途径的另一产物核糖⁃5⁃磷酸是核苷酸合

              生物合成提供充足的原料。此外，糖酵解及 PPP                           成的必需原料，对于 DNA 损伤修复至关重要。此
              通量提高生成的乳酸及还原型烟酰胺腺嘌呤二核                             外，增强的糖酵解可以和谷氨酰胺代谢偶联，显著
              苷磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，  提高乳酸和丙酮酸等代谢物水平，直接或间接参与
              NADPH）协同提高了细胞抗氧化应激能力，塑造了                          DNA 损伤修复过程。例如，POU2F1/ALDOA 轴及
              免疫抑制性TME，从而介导细胞对抗肿瘤药物产生                           PTBP1 介 导 的 丙 酮 酸 激 酶 M2 型（pyruvate kinase
                  ［8］
              耐药 。                                              M2，PKM2）剪接改变可系统性重塑肿瘤细胞糖代谢
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