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第46卷第6期
               ·940  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


              与耐药过程。在3’tRF⁃AlaAGC介导下，糖酵解增强                      糖代谢重编程无论是在治疗前预测个体反应性以
              导致的乳酸积累可促进Treg细胞上调PD⁃1表达，同                        促进精准化治疗，还是在疗程中克服耐药问题以提
              时抑制效应T 细胞功能，胃癌（gastric cancer，GC）细                高长久获益方面均具有广阔的临床应用前景。
                                           ［50］
              胞由此对信迪利单抗产生耐药性 。                                  4.1  预测疗效
                  总之，肿瘤细胞的高糖酵解活性一方面与免疫                               在治疗之前对个体反应性进行预测，可在打破
              细胞形成营养竞争，另一方面大量乳酸堆积不仅直                            经验性用药局限性的同时减少患者的不良反应。
              接抑制T细胞活性，更通过调节PD⁃L1、PD⁃1表达水                       鉴于LINC01764能够调节葡萄糖和谷氨酰胺代谢影
              平，驱动 M2 型巨噬细胞极化及 Treg 细胞分化重塑                      响5⁃FU向活性形式FUMP、FdUTP的转化，其在预测
                                                                                                           ［30］
              免疫细胞群落，进一步固化了 TME 免疫抑制状态，                         CRC 化疗反应性方面具有重要的临床应用价值 。
              严重削弱了肿瘤细胞的免疫应答。                                   由于 NBS1 乳酸化能够促进同源重组（homologous

              3.4  内分泌治疗药物                                      recombination，HR）介导的DNA修复，高水平的NBS1
                  内分泌类抗肿瘤药物能够靶向各类激素受体                           K388 乳酸化及 LDHA 表达在预测患者对基于铂的
                                                                                                          ［55］
              从而抑制激素发挥生理作用，是治疗 BC、PCa 等激                        新辅助化疗反应性方面也具有广阔的应用前景 。
              素相关肿瘤的重要手段，然而即使是最初治疗有效                            4.2  联合治疗逆转耐药
              的患者，最终也无法避免地要面对耐药的难题。                                  将糖代谢抑制剂与抗肿瘤药物联用的组合疗
                  在提供生存优势之外，糖代谢重编程还能通过                          法已呈现出越来越显著的临床优势。糖酵解活性
              与激素受体相关信号通路交互驱动耐药形成。例                             异常增加后，由于CSC的存在，HCC易对TKI类药物
              如转录抑制因子ZBTB1通过调控HER2表达及糖酵                         索拉非尼产生耐药，而降脂药物辛伐他汀可以抑制
              解水平参与他莫昔芬耐药过程，提示糖代谢与受体                            HIF⁃1α/PPAR⁃γ/PKM2 介导的糖酵解作用从而使
              信号之间存在功能偶联关系             ［51］ 。LDHA诱导MCF⁃7        HCC对索拉非尼重新敏感。相比单药应用，二者联
              细胞株他莫昔芬耐药的作用除了通过激活Beclin⁃1                        用能显著提高索拉非尼疗效             ［56-57］ 。在ZT6阶段将传
              诱导自噬之外，还与细胞凋亡抑制和类EMT表型激                           统降糖药物二甲双胍与曲妥珠单抗联用，通过靶向
              活有关   ［52］ 。此外，表达上调的lncRNA DIO3OS 能够              BMAL1/CLOCK/PER1/HK2 轴可以有效解决糖酵解
              与 PTBP1 相互作用，通过保护 LDHA 3′UTR 的完整                  昼夜节律不稳定的问题，进而显著改善了 GC 的治
              性上调 LDHA 的表达从而介导 BC 对芳香化酶抑制                       疗反应性     ［58］ 。从牡丹皮中提取的天然活性成分
              剂产生耐药      ［53］ 。糖代谢状态的可塑性为逆转内分                   丹皮酚能够靶向乙酰辅酶 A 合成酶 2（acetyl⁃CoA
              泌耐药提供了关键靶点，利用黄芩素抑制HIF⁃1α介                         synthetase 2，ACSS2）抑制其调节的乙酸盐代谢和
              导的糖酵解并恢复线粒体功能，可显著增强肿瘤细                            糖酵解，从而激活自噬过程显著逆转 OC 的顺铂耐
              胞对他莫昔芬的敏感性，提示靶向代谢途径能够实                            药性 。另一天然植物活性成分姜黄醇及丹参酮
                                                                    ［59］
                                               ［54］
              现对内分泌治疗响应性的功能性重塑 。                                ⅡA 能够通过诱导 S 期激酶相关蛋白 2（S⁃phase
                  综上所述，尽管化疗、靶向治疗、免疫治疗及内                         kinase⁃associated protein 2，Skp2）降解抑制CRC中的
              分泌治疗的作用机制各不相同，但糖代谢重编程在                            糖酵解，从而诱导细胞凋亡，有望成为治疗 5⁃FU 耐
              耐药过程中呈现出一定的共性规律，即通过维持代                            药 CRC 的潜在化学药物         ［60-61］ 。褪黑素此前已被证
              谢适应性、调控信号转导及重塑TME多维度协同促                           实有潜在的抗肿瘤作用，近来又有研究表明其可
              进耐药形成，因此，糖代谢干预具有潜在的跨治疗                            以通过靶向 PPARγ/ENO1 逆转糖酵解水平升高带
              策略的共性靶点价值。                                        来的膀胱癌 GEM 耐药        ［62］ 。鉴于肿瘤内皮细胞通过

                                                                肿瘤坏死因子受体 2（tumor necrosis factor receptor
              4  糖代谢重编程的临床转化潜力
                                                                2，TNFR2）通路在化疗耐药中抑制 CD8 T 细胞功
                                                                                                     +
                  代谢组学的概念早已提出，然而在临床转化方                          能，针对 TNFR2 开发的抑制剂不仅能够帮助三阴性
              面目前仍更多地局限于肿瘤诊断和预后评估的层                             乳腺癌患者克服TAX耐药还能调节由此带来的免疫
              面。随着对糖代谢重编程的研究越来越深入，人们                            抑制性微环境，从细胞及TME双重层面带来长久获
              发现糖代谢的这种改变在持续供能之外，还能够通                            益 。伊立替康通过抑制布卢姆综合征蛋白（Bloom
                                                                  ［63］
              过调节氧化还原稳态、增强DNA损伤修复以及重塑                           syndrome protein，BLM）乳酸化和HR修复，可以有效
              TME等机制影响肿瘤细胞对药物的敏感性。因此，                           逆转对蒽环素类的化学耐药性，将伊立替康脂质体
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