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第46卷第6期                 徐玮婧，雷     洋，王朝霞. 糖代谢重编程在肿瘤耐药中的研究进展［J］.
                  2026年6月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（6）：935-944                      ·939  ·


                                                                                                             ［40］
                典耐药机制，近来越来越多的研究表明，糖代谢重                            HIF⁃1α、c⁃Myc的表达进一步放大这一代谢效应 。
                编程作为肿瘤细胞应对靶向压力的重要适应性策                             RNA 表观修饰在调控代谢与耐药之间的联系中也
                略，在这一过程中同样发挥了不可忽视的作用。肿                            发挥了重要作用，例如，m6A 去甲基化酶 ALKBH5
                瘤细胞强大的代谢可塑性在满足自身物质和能量                             通过稳定GLUT4 mRNA增强葡萄糖摄取，从而维持
                需求之外，乳酸、α⁃酮戊二酸等代谢中间产物还可作                          高糖酵解状态并促进抗 HER2 治疗耐药                ［41］ 。此外，
                为信号分子或表观遗传调控底物，重塑耐药相关基                            糖代谢产物在调控细胞过程方面的作用也不容忽
                因表达谱，并通过与肿瘤微环境的相互作用形成稳                            视，例如乳酸作为组蛋白乳酸化底物可促进自噬体
                定的耐药状态。                                           成熟，从而增强CRC对抗血管生成药物贝伐珠单抗
                3.2.1 小分子酪氨酸激酶抑制剂                                 的耐受性 。
                                                                          ［42］
                    在小分子酪氨酸激酶抑制剂的耐药进程中，糖                              综上所述，糖代谢重编程在靶向治疗耐药中的
                代谢重编程常与信号通路激活、表观遗传调控形成                            作用并非单一依赖能量供给，而是通过代谢适应、
                紧密的交互偶联，从多维度介导耐药表型的形成。                            表观遗传调控及微环境重塑等多维机制协同发挥
                关键代谢调控因子可通过经典信号通路直接驱动                             作用。这一过程突破了传统以基因突变为核心的
                糖酵解异常增强，进而削弱肿瘤细胞的药物敏感                             耐药框架，提示肿瘤细胞的代谢可塑性是驱动靶向

                性，例如SIRT6通过激活HIF⁃1α/己糖激酶2（hexoki⁃                 治疗失败的重要补充机制，也为通过联合靶向代谢
                nase2，HK2）轴上调糖酵解水平，显著降低非小细胞                       通路逆转耐药提供了新的理论依据。
                肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）对厄洛替尼         3.3 免疫治疗药物
                的治疗反应性      ［35］ 。此外，肿瘤微环境中的基质细胞                      免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibi⁃
                也参与了耐药进程的调控，例如在LC细胞中富集的                           tor，ICI）因其泛肿瘤适用性、免疫记忆效应以及可控
                过表达 CTHRC1 的 CA 能够通过激活 TGF⁃β/Smad3                的不良反应谱等优势在多种恶性肿瘤的治疗中取
                信号通路增强耐药细胞的糖酵解活性，该过程产生                            得了突破性进展。然而，耐药问题的存在严重限制
                的 过 量 乳 酸 又 能 通 过 组 蛋 白 乳 酸 化 ，特 别 是              了其临床获益      ［43-44］ 。与细胞毒性药物及靶向治疗不
                H3K18la 修饰，进一步上调 CAF 中 CTHRC1 的表                  同，免疫治疗的疗效高度依赖TME中免疫细胞的功
                达。这种 CAF/CTHRC1/糖酵解/H3K18la 正反馈回                  能状态，而糖代谢重编程通过代谢竞争以及重塑免
                路的形成严重影响了表皮生长因子受体酪氨酸激                             疫异质性TME在其中发挥了关键作用。
                酶抑制剂（epidermal growth factor receptor⁃tyrosine        相比常规抗程序性死亡受体1（programmed cell
                kinase inhibitor，EGFR⁃TKI）疗效 ［36］ 。同时，代谢改         death protein 1，PD⁃1）治疗的B16⁃F10黑色素瘤模型
                变还能通过表观遗传机制间接驱动耐药发生，如支                            小鼠，LDHA 缺陷型小鼠 TME 中 NK 细胞、CD8 T 细
                                                                                                            +
                链氨基酸代谢重编程产生的α⁃酮戊二酸，可作为组蛋                          胞浸润显著增多，同时 Treg 细胞减少，故而展现出
                白去甲基化酶的关键辅因子促进组蛋白去甲基化，进                           更强的免疫应答        ［45］ 。采用 LDH 抑制剂草酸盐预处
                                                     ［37］
                而上调PKM、LDHA等糖酵解关键酶的表达 。DEP⁃                       理的 NSCLC 组织相比帕博利珠单抗单药治疗组显
                DC1则通过正向调控PI3K/AKT/mTOR通路，协同实                     示出更高的药物敏感性，进一步佐证了靶向糖代谢
                现糖酵解增强与线粒体代谢抑制，从而诱导肿瘤细                            在克服抗 PD⁃1 治疗耐药的潜在临床作用                ［46］ 。与此
                胞对 TKI 产生耐药，成为 TKI 耐药的晚期肾细胞癌                      同时，代谢相关转运体及离子稳态调控机制也参与
                                ［38］
                患者治疗的新靶点 。                                        免疫治疗耐药的调控，如抑制碳酸氢盐转运蛋白
                3.2.2 大分子单克隆抗体                                    SLC4A4 可通过降低糖酵解水平减少乳酸生成，从
                    在大分子单克隆抗体类药物的耐药机制中，糖                          而缓解TME酸化并恢复免疫细胞活性                 ［47］ 。此外，糖
                代谢重编程同样发挥多维调控作用。糖代谢状态                             代谢还可通过表观遗传及先天免疫通路影响治疗
                的改变可以直接通过调控相应靶点及信号通路影响                            反应，葡萄糖依赖性 NSUN2 可抑制 cGAS⁃STING 信
                                                                                                            +
                耐药。相比人表皮生长因子受体（human epidermal                    号通路，抑制肿瘤细胞凋亡的同时减少了 CD8 T 细
                growth factor receptor 2，HER2）低表达的 BC 细胞，         胞浸润，促进免疫逃逸          ［48］ 。而乳酸转运蛋白 MCT4
                HER2 高表达的细胞呈现出更高的糖酵解活性，其                          的高表达则通过维持免疫抑制性 TME 进一步降低
                通过上调 LDHA 等关键酶降低对曲妥珠单抗的敏                          抗PD⁃1免疫治疗的疗效         ［49］ 。值得一提的是，糖代谢
                感性  ［39］ ，而 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的激活可调控              重编程还可通过精细调控免疫检查点分子表达参
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