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第46卷第6期                 徐玮婧，雷     洋，王朝霞. 糖代谢重编程在肿瘤耐药中的研究进展［J］.
                  2026年6月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（6）：935-944                      ·937  ·


                状态，上调多种糖酵解和PPP相关酶的活性，从而抑                          与PPP，为DNA 损伤修复提供充足的ATP与核苷酸
                                                          ［12］
                制DNA损伤诱导的细胞凋亡并增强治疗耐受性 。                           原料，同时 NADPH 产量增加又参与维持了细胞氧
                2.4  肿瘤细胞干性维持                                     化还原稳态，从而抵御药物诱导的凋亡进程。除上
                    肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）因其强大的              述共性代谢特征外，糖代谢重编程在不同肿瘤及化
                自我更新能力以及高表达药物外排泵，被认为是治                            疗药物压力下也展现出显著的异质性，通过构建特
                疗失败和肿瘤复发的基础。以有氧糖酵解为主的                             异性的分子调控网络以及与微环境交互，最终驱动
                代谢模式不仅为 CSC 提供了充足的物质和能量供                          了复杂耐药表型的形成。
                应，更通过产生大量中间代谢物驱动表观遗传重塑                            3.1.1 铂类
                和Wnt/β⁃catenin 等干性维持信号通路激活，上调了                        铂类耐药的形成往往伴随糖代谢与其他代谢
                Nanog 等核心干性标志物的表达，最终增强细胞的                         途径的深度偶联及与 TME 互作。作为调控糖酵解
                自我更新能力、多向分化潜能及抗凋亡特性                   ［13-14］ 。   速率的关键因素，PFKFB3在卵巢癌（ovarian cancer，
                    综上所述，增强的糖酵解和 PPP 通量不仅为细                       OC）卡铂耐药细胞中的高表达不仅上调糖酵解通
                胞应对药物压力提供了充足的能量和物质供应，还                            量，更同步促进了脂质合成，协同促进了卡铂耐药
                通过NADPH介导的ROS清除和乳酸堆积宏观重塑                          表型。利用 PFK158 特异性抑制 PFKFB3 可同时靶
                了 TME，与此同时，中间代谢物还直接或间接参与                          向糖代谢及脂质代谢，在降低ATP和乳酸生成的同
                                                                                                        ［9］
                了DNA损伤修复以及CSC干性的维持，系统性提升                          时提高自噬通量引发脂噬，从而逆转耐药 。伊他
                了细胞对不同治疗压力的耐受性。值得一提的是，                            康酸4⁃辛酯（4⁃octyl itaconate，4⁃OI）能够靶向甘油醛
                由于TME的时空差异及细胞亚群的分化差异，糖代                           ⁃3⁃磷酸脱氢酶（glyceraldehyde⁃3⁃phosphate dehydro⁃
                谢重编程在肿瘤内部并非均质发生，不同细胞亚群                            genase，GAPDH）诱导细胞铜死亡，从而实现结直
                呈现出多元的代谢通路活性及代谢物输出异质                              肠癌（colorectal cancer，CRC）奥沙利铂耐药性的逆
                性，不同代谢表型的细胞相互协同与互补，构成了                            转 ［17- 19］ 。除了酸化 TME 外，肿瘤相关成纤维细胞
                多药耐药的多维屏障。例如，在胶质母细胞瘤中，                           （cancer⁃associated fibroblasts，CAF）糖酵解活性的
                ALDH1A3 介导的 PKM2 四聚化在酸化 TME 外还能                   增强还可以刺激白介素（interleukin，IL）⁃8 的分泌，
                驱动 XRCC1 乳酸化以提高 CSC 的 DNA 修复能力，                   通 过 旁 分 泌 机 制 激 活 胰 腺 导 管 腺 癌（pancreatic
                从而在细胞与 TME 双重层面协同促进耐药                  ［15］ 。去    ductal adenocarcinoma，PDAC）细胞内的 DNA 损伤修
                势抵抗期前列腺癌（prostate cancer，PCa）细胞中，依                复通路，最终导致PDAC对奥沙利铂敏感性降低 。
                                                                                                            ［20］
                托泊苷处理后引发糖酵解和 OXPHOS 持续转换以                         3.1.2 烷化剂
                满足更加活跃的合成代谢以及上皮⁃间充质转化                                 糖代谢重编程与细胞干性间的正反馈调控，在
               （epithelial⁃to⁃mesenchymaltransition，EMT）相关过程      以替莫唑胺（temozolomide，TMZ）为代表的烷化剂类
                的能量需求     ［16］ 。这种强大代谢异质性与可塑性使                    药物的耐药进程中发挥的作用尤为显著。在胶质
                得肿瘤细胞能够从多个层面系统性削弱药物效力，                            母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中，Warburg 效应能够
                从而显著增强了应对不同治疗压力的适应能力。                             促进外泌体 circ_0072083 的释放，进而上调核心干
                                                                  性标志物——Nanog 的表达，系统性增强细胞的耐
                3  糖代谢重编程在各类抗肿瘤药物耐药中的研究
                                                                  药性  ［21］ 。此外，TMZ处理引发的细胞应激可直接激
                进展
                                                                  活DNA损伤诱导转录因子4（DNA damage⁃inducible
                    不同抗肿瘤药物的耐药机制存在显著差异，但                          transcript 4，DDIT4）/葡 萄 糖 转 运 蛋 白 3（glucose
                其耐药过程中均伴随着代谢层面的适应性重编程。                            transporter 3，GLUT3）信号轴，显著提升糖酵解水平
                因此，系统梳理糖代谢重编程在不同治疗策略耐药进                           并进一步维持GBM细胞的干性特征，因此肿瘤细胞
                                                                                       ［22］
                程中的作用，有助于揭示其共性与特异性机制。                             对TMZ敏感度明显降低 。
                3.1  细胞毒性药物                                       3.1.3 抗代谢药物
                    细胞毒性药物主要通过诱导 DNA 损伤、产生                            5⁃FU、吉西他滨（gemcitabine，GEM）等抗代谢药
                ROS 或干扰细胞周期发挥抗肿瘤作用。正是由于                           物作为核苷酸类似物，其耐药机制特异性地依赖于
                这些作用机制的共性，肿瘤细胞针对此类药物形成                            代谢中间产物的竞争性拮抗。例如，上调的有氧糖
                了高度统一的耐药模式：即依赖异常活跃的糖酵解                            酵解及 PPP 途径能产生大量 GEM 竞争物脱氧胞苷
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