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第46卷第6期 丁晶萌，程婉莹，周 新. HIF⁃1α和EZH2在急性髓系白血病中的作用机制及临床意义［J］.
2026年6月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（6）：945-952 ·949 ·

态及基因转录调控中均起着核心作用。近年来综 同时上调 miR⁃146a 等促生存通路，而抑制 HIF⁃1α
述研究指出，HIF 信号通路的激活会削弱 EZH2 抑 则可诱导AML细胞凋亡并显著提升化疗敏感性 ［55］ 。
制剂的疗效，凸显了二者互作在靶向治疗中的重要 此外，靶向HIF⁃1α的抑制剂如2⁃甲氧雌二醇已显示
性 ［18］ ，二者之间存在功能互补、表达交联以及调控 出良好诱导白血病细胞死亡的能力 ［24］ ；而 EZH2/
轴 结 构 ，为 肿 瘤 动 态 进 展 提 供 双 层 调 节 基 础 。 PRC2抑制剂如他泽司他、Tulmimetostat 等也在多个
Wang 等 ［20］ 研究发现，在一些肿瘤模型中，条件性敲 血液肿瘤中获得临床验证。双靶点策略被认为可
除 HIF⁃1α不会降低 EZH2 的表达，反而会使 EZH2 能同时打破代谢重编程与表观遗传稳态，提升AML
表达升高；而敲除 EZH2 或使用 EZH2 抑制剂处理 治疗应答，成为未来个体化治疗研究的焦点方向。
时，可促进 HIF⁃1α蛋白表达增加。其深层机制在
5 结论与展望
于，抑制 HIF⁃1 会解除其对 PRC2 复合物核心组分
Zeste 基因抑制因子（suppressor of zeste 12，SUZ12） AML 是一种高度异质且极具侵袭性的造血系
的转录抑制，从而意外地增强 EZH2 的甲基转移酶 统恶性肿瘤，它的复杂发病机制已经不再局限于传
活性。这表明 HIF⁃1α和 EZH2 之间可能存在着一 统意义上的基因突变解释框架内，而是逐步转向了
种调控关系。在正常氧气环境下，EZH2 可以同低 对于代谢调控、表观遗传重塑以及造血微环境适应

氧诱导因子抑制转录本（hypoxia⁃inducible factor 性等方面多角度探索的阶段。在此背景下，HIF⁃1α
inhibitory transcript，HITT）发生物理上的结合，这3个 和EZH2作为缺氧环境下响应染色质沉默调控的关
成分共同与HIF⁃1α启动子构成RNA⁃DNA三元复合 键因素，越来越多地出现在了关于 AML 发生发展、
物，阻碍HIF⁃1α的转录起始，造成其表达量降低；而 耐药和侵袭机制的研究中。两者虽然源自不同的
在缺氧环境下，HITT 的表达水平出现下降，这种复 调控体系，但在AML细胞干性维持、代谢程序重塑、
合结构随之瓦解，EZH2从HIF⁃1α启动子上脱离，从 微环境依赖性形成以及免疫逃逸机制上显示出很
而促使 HIF⁃1α的 mRNA 转录被激活 ［21］ 。这项发现 强的协同作用和调控交叉现象。
既拓宽了 EZH2 作为表观调节因子的调控范畴，又 HIF⁃1α感受到低氧信号之后，在 LSC 里开启糖
表明非编码 RNA 所蕴含的三维调控机制在肿瘤缺 酵解途径和血管生成机制，赋予AML细胞适应骨髓
氧应答中的重要作用。 微环境的能力；同时上调抗凋亡相关基因，产生免
此外，近年来也有研究揭示了 HIF⁃1α与 EZH2 疫抑制因子，从而在治疗抵抗和复发方面起重要作
在 AML 中的潜在协同调控机制及其靶向干预前 用。EZH2 借助自身组蛋白 H3K27 三甲基化活性，
景。Wang 等 ［22］ 发现 EZH2 与 HIF⁃1α之间存在负反 大量沉默分化有关基因，让AML细胞处于不成熟状
馈调节环路。HIF⁃1α通过转录抑制 SUZ1 来限制 态，它的功能缺失或者突变既破坏了正常造血干细
EZH2 的活性；反之，EZH2 也会抑制 HIF⁃1α的转 胞的表观稳态，又激活了原始发育程序，促使LSC异
录。这种互作网络介导了肿瘤的耐药性及迁移能 常增多。更为重要的是，HIF⁃1α和EZH2并不是单独
力。此外，低氧环境下HIF⁃1α通过抑制微小核糖核 存在的，在氧应答、代谢调控以及染色质重塑之间形
酸⁃101表达，解除对EZH2的抑制，形成正反馈机制 成了一种功能上的协同和反馈调节机制，使得AML
稳定 EZH2 表达，反过来 EZH2 也通过影响 VHL 稳 细胞能够在治疗压力下获得更高的生存适应性。
定 蛋 白 ELL 结 合 因 子 2（ELL ⁃ associated factor 2， 在此背景下，靶向 HIF⁃1α和 EZH2 的“双靶点”
EAF2）调节 HIF⁃1α稳定性 ［20］ 。在某些实体瘤研究 联合干预策略渐渐进入研究视野，为打破AML治疗
中还观察到，缺氧应答下 HIF⁃1α可促使 EZH2 从 困境指明了新的方向。已有的体内外研究初步表

PRC2 复合体解离，转而与叉头框蛋白 M1（forkhead 明其理论可行性，显示出改善化疗敏感性，抑制LSC
box M1，FoxM1）结合，激活侵袭性转录程序，这种功 活性并延缓病程发展等多种效果，但缺乏对其协同
能转换在 AML 中亦可能存在 ［21］ 。Yin 等 ［54］ 研究发 机制的系统验证，临床转化也遭遇人群异质性、不

现，EZH2 与 HIF⁃1α在多种肿瘤中通过如 EZH2⁃ 良反应控制以及治疗窗口界定等诸多挑战。
EAF2⁃pVHL⁃HIF⁃1α轴协同驱动代谢重编程和恶性 未来研究重点有如下几点：首先，依托整合多
进展，凸显了二者在癌症治疗中的靶向潜力。 组学分析技术，加深对 HIF⁃1α及 EZH2 在不同 AML
研究表明，在 AML 中，HIF⁃1α高表达可通过激 亚型中的表达特征、突变状态及互作谱系的认识，
活 TET2 转录以维持致癌性的 DNA 去甲基化状态， 识别关键通路节点及功能依赖关系；其次，在提升