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第46卷第6期          丁晶萌，程婉莹，周 新. HIF⁃1α和EZH2在急性髓系白血病中的作用机制及临床意义［J］.
                  2026年6月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（6）：945-952                      ·947  ·


                的上调反过来又可能促使 EZH2 表达并增强其功                          生长因子等的产生，从而推动 PI3K/AKT/哺乳动物
                能，如此便形成正反馈循环            ［20-22］ 。这种分子互相作          雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin，
                用一方面体现出AML发展背后的深层次机制，另一                           mTOR）信号通路、JAK/STAT 等下游信号途径的激
                方面也给联合靶向策略赋予新的理论支撑。AML                            活，进一步加快细胞周期的推进和存活能力的加
                基因组学研究提示，HIF⁃1α和 EZH2 对治疗决策和                      强。在骨代谢相关的研究里，HIF⁃1α通过激活
                预后具有重要意义        ［23］ ，它们不仅参与AML的发生和               VEGF/AKT/mTOR 信号通路，联合推进血管形成和
                发展，还与化疗耐药性和治疗效果密切相关。深入                            成骨分化，在组织重建及微环境重塑中起到关键性
                研究EZH2和HIF⁃1α的致病机制，对于改善AML的                       作用  ［25］ 。这些功能共同造就了 HIF⁃1α在诸多恶性
                治疗和预后至关重要。故文章将重点介绍 AML 中                          肿瘤中促进存活的特性，为其在白血病等血液系统
                EZH2和HIF⁃1α的分子特征、交互作用、临床意义及                       肿瘤中的致病作用研究奠定了基础。
                应用前景。                                                 HIF⁃1α在各种恶性肿瘤中持续高表达，它的异
                                                                  常激活往往与肿瘤细胞适应低氧环境、促进血管新
                2 HIF⁃1α在AML中的作用机制及临床意义
                                                                  生、代谢重编程及免疫逃逸紧密相关，且经常被认

                2.1  HIF⁃1α的生物功能与调控机制                             为是不良预后的指标，在前列腺癌、肾透明细胞癌、
                    HIF⁃1α是细胞适应低氧环境时的重要转录因                        肝细胞癌以及乳腺癌这些实体瘤中，HIF⁃1α的过量
                子，参与代谢重编程、细胞生存、血管生成、细胞增                           表达已经被频繁提及，并且与侵袭性增大和抗药性
                殖等多种生物学过程          ［23］ 。HIF⁃1α蛋白主要由氧依            有关  ［26-31］ 。
                赖性降解结构域、N 端和 C 端转录激活结构域、                          2.2  HIF⁃1α在AML中的表达特征及临床意义
                PER⁃ARNT⁃SIM结构域和核定位信号区构成。在氧                           相比实体肿瘤，血液系统恶性肿瘤中 HIF 通路
                含量正常的情况下，HIF⁃1α在脯氨酸羟化酶的作用                         的研究起步较晚。Pandey 等           ［32］ 发现，在 AML 中，
                下快速降解，但在缺氧环境下 HIF⁃1α稳定表达，进                        HIF⁃1α通过调控代谢重编程促进肿瘤进展。Kontos
                入细胞核内与HIF⁃1β形成异源二聚体，结合下游靶                         等 ［33］ 发现 HIF⁃1α在慢性淋巴细胞白血病中高表达，
                基因启动子区域的缺氧反应元件（hypoxia response                   且是不良预后的独立分子标记。在 AML 中 HIF⁃1α
                element，HRE），启动转录。                                的表达同样明显上调，并且与疾病的生物学行为相
                    在代谢重编程方面，HIF⁃1α通过调控多个下游                       关。马平等      ［34］ 通过临床数据研究得出，HIF⁃1α高
                靶点改变细胞的能量代谢状态，以适应低氧微环                             表达的患者无事件生存期与总体生存期明显低于
                境。其一，HIF⁃1α可上调葡萄糖转运蛋白1（glucose                    HIF⁃1α低表达的患者，提示HIF⁃1α与不良预后相关。
                transporter type 1，GLUT1）的表达，从而增强葡萄               AML细胞主要处在缺氧的骨髓微环境中，HIF⁃1α在
                糖的摄取；其二，HIF⁃1α激活乳酸脱氢酶 A（lactate                   其中扮演着关键的适应性调节角色，Vukovic等                 ［35］ 的
                dehydrogenase A，LDHA）促使丙酮酸转化为乳酸，从                 研究表明，HIF⁃1α及其同系物HIF⁃2α功能失常会大
                而维持细胞在有氧受限条件下依赖糖酵解进行能                             幅度减缓白血病的形成速度。Zhu 等                 ［36］ 的研究显
                量代谢的能力。此外，HIF⁃1α还能通过抑制线粒体                         示，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 14［poly（ADP⁃ribose）
                功能以减少ROS的产生，从而提高细胞在低氧条件                           polymerase 14，PARP14］通过激活 NF⁃κB 途径推动
                下的生存能力。同时，HIF⁃1α通过促进乳酸生成及上                        HIF⁃1α表达，从而加强 AML 细胞的增殖和糖酵解
                调谷氨酸转运蛋白（solute carrier family 1 member1，         能力，促使其免于凋亡。本中心之前的研究也发
                SLC1A1）的表达，有助于实体瘤细胞抵御铁死亡                  ［24］ 。  现，在慢性髓细胞白血病中HIF⁃1α及其下游目的基
                在血管生成方面，HIF⁃1α是血管内皮生长因子                           因 VEGF 和 GLUT1 mRNA 表达量都大幅上升，用
               （vascular endothelial growth factor，VEGF）表达的重      HIF⁃1α抑制剂 2⁃甲氧基雌二醇处理慢性粒细胞性
                要上游调控因子，其可与 VEGF 基因启动子上的                          白血病细胞系K562之后，能够明显缩减上述分子的
                HRE 直接结合，增强其 mRNA 的转录活性与稳定                        表达量并且遏制细胞增殖 。
                                                                                         ［37］
                性，从而促进血管内皮细胞的增殖、迁移及新生血                                HIF⁃1α还与白血病侵袭性扩散相关。Miglia⁃
                管的形成，改善肿瘤组织的供血状况与生存环境。                            vacca 等 ［38］ 在 AML 细胞系及原代细胞研究中发现，
                HIF⁃1α还会参与细胞增殖和抗凋亡信号途径，促使                         HIF⁃1α能够促进迁移通路的活化，从而使白血病细
                转化生长因子α、胰岛素样生长因子 2、成纤维细胞                          胞具有更高的浸润能力及髓外转移能力。Sadeghi
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