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第46卷第6期
               ·946  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


                                                                疗及造血干细胞移植。对于能够耐受化疗的患者，
              1  急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）
                                                                诱导治疗的目标是实现完全缓解，巩固和维持治疗
              的发病机制与治疗困境
                                                                的目标是预防早期复发。近年来，随着分子分型技
              1.1  AML的发病机制                                     术的进展，表观遗传药物（阿扎胞苷、地西他滨）和
                  AML 是起源于造血干/祖细胞的克隆性恶性疾                        维奈克拉联合治疗成为老年患者的新标准治疗方
              病，其基本特征为原始细胞增殖失控、持续自我更                            案，取得了一定效果。针对 FLT3、IDH1/2 等突变靶
              新、分化受阻、程序性凋亡障碍。我国白血病总发                            点的药物已在临床上获批使用，在特定人群中取得

              病率为3/10万~4/10万，急性型多于慢性型，以AML                      了初步效果。尽管治疗手段越来越多样化，但AML
              最常见，AML 的中位发病年龄为 68 岁 ，且老年患                       的总体预后改善仍有限，部分患者在首次缓解后
                                                ［1］
              者的预后明显劣于青壮年患者。AML 的发病机制                           会出现复发，而且复发以后再缓解的几率和生存期
              高度异质化，涉及多层次的分子调控网络。其一，多                           非常低，这表现出化疗耐药性较强，且干细胞保护

              个重要基因突变在AML中表现出高致病性，如FMS                          机制尚未被突破。嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric
              样酪氨酸激酶 3（FMS⁃like tyrosine kinase 3，FLT3）、        antigen receptor T⁃cell，CAR⁃T）免疫疗法在淋巴系统
              异柠檬酸脱氢酶 1/2（isocitrate dehydrogenase 1/2，         肿瘤方面有了突破，但是在AML方面的应用仍然存
              IDH1/2）、B淋巴细胞瘤⁃2（B⁃cell lymphoma⁃2，BCL⁃2）         在靶点选取难、不良反应大以及微环境免疫抑制等
              等 ［2-5］ ，这些基因既在疾病早期有推动作用，又和治                      挑战。
              疗敏感性、复发可能性以及无事件生存率相关联；                            1.3 HIF⁃1α与EZH2：AML分子治疗的新焦点
              其二，细胞内部信号传递途径的异常成为 AML 细                               随着对 AML 分子机制的深入研究，调控细胞
              胞不断增多并产生化疗抵抗现象的基础，比如活性                            代谢以及表观遗传的重要因子渐渐成为研究的焦
              氧（reactive oxygen species，ROS）引起的氧化应激             点 ［13-15］ 。其中，缺氧诱导因子⁃1α（hypoxia inducible
              反应、受体及非受体酪氨酸激酶路径、丝裂原活化                            factor ⁃ 1α，HIF⁃1α）以及组蛋白甲基转移酶（enhancer
              蛋白激酶（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）       of zeste homolog 2，EZH2）在AML发病机制里所扮演
              信号通路、磷脂酰肌醇 3⁃激酶（phosphatidylinositol              的角色逐渐被揭示，且它们之间还存在着一种潜在
              3⁃kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，       的协同调控关系        ［16-17］ 。HIF⁃1α是调节细胞适应低
              即AKT）信号通路等经典通路            ［6-8］ 。                 氧环境的关键转录因子，在 AML 细胞生存的低氧
                  除了遗传突变和信号网络异常之外，AML还表                         骨髓微环境中持续高表达。它可以激活一系列下
              现出显著的表观遗传变异，如 DNA 甲基化、组蛋白                         游靶基因，增加糖酵解、血管生成、抗凋亡和迁移能
              修饰、染色质重构等调控方式，这些改变可以稳定                            力，从而显著提高白血病细胞的治疗耐药性。其高
              地影响关键基因的转录活性，从而推动白血病表型                            表达也是 AML 不良预后的重要标志之一。此外，
              的维持和发展。此外，AML 的发生并非孤立存在，                          HIF⁃1α在 AML 细胞中还有阻止分化的功能，抑制
              它的病程发展深深依赖于白血病微环境的支持                              HIF⁃1α可以显著增强全反式维甲酸诱导的分化
              性改变。骨髓基质细胞、细胞因子、趋化因子、细                            效 果。EZH2 是多梳蛋白抑制复合物 2（polycomb
              胞外基质等一起营造出一个有利白血病干细胞                              repressive complex 2，PRC2）的催化亚基，负责组蛋
             （leukemia stem cell，LSC）生存的“庇护位点”，这个               白 H3 第 27 位赖氨酸（histone H3 lysine 27，H3K27）
              微环境既增强了 LSC 对化疗的耐受性，又降低了正                         三甲基化反应，调控重要基因沉默及染色质构象变
              常造血系统恢复的能力。免疫系统的异常也是                              化。在AML中EZH2既可能通过功能获得性突变促
              AML发病的关键部分，AML患者常见自然杀伤细胞                          进肿瘤细胞增殖，也可能因功能丧失而促进干细胞
             （natural killer cell，NK 细胞）、T 细胞和巨噬细胞功             转化，具有双重调控作用。同时，EZH2过表达与耐
              能受损。此外，免疫检查点分子如 CD33、PD⁃1、                        药表型维持相关。2023年《成人急性髓系白血病治
              CD47、CD70 等的异常表达，能够抑制免疫清除作                        疗指南》中已将EZH2划分为高危基因，其异常表达
              用，使白血病细胞逃避免疫监视，从而推动疾病的                            提示预后不佳。
              发展  ［9-12］ 。                                           近年来研究表明，HIF⁃1α和 EZH2 可能形成

              1.2  治疗模式与临床瓶颈                                   “代谢⁃表观遗传”协同调控轴，在AML细胞中相互作
                  目前AML的治疗主要依赖于诱导化疗、巩固治                         用 ［19］ 。缺氧时 EZH2 对 HIF⁃1α的抑制解除，HIF⁃1α
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