Page 166 - 南京医科大学自然版
P. 166

第46卷第6期
               ·948  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


              等 ［39］ 发现HIF⁃1α高表达与阿糖胞苷耐药呈正相关，                    阶段中呈现出截然相反的生物学功能，既可作为肿
              在干扰 HIF⁃1α表达之后能够提高白血病细胞对药                         瘤抑制因子，也可表现为癌基因，其作用取决于
              物的敏感性，提示HIF⁃1α可能是突破耐药的关键靶                         AML 的具体分型及所处病程阶段。在疾病发生的
              点。HIF⁃1α在AML中的高表达与不良预后、化疗耐                        早期阶段，EZH2主要发挥抑癌作用，能够促进白血
              受、髓外浸润相关，可作为诊断指标和靶向治疗的                            病细胞凋亡，从而抑制其异常增殖。
              核心分子，针对HIF⁃1α的分子干预手段可能为AML                        3.2  EZH2的双向调控角色
              的联合治疗提供新思路。                                            EZH2在AML方面所起的作用表现出显著的时
                                                                间依赖性，其不同阶段所具备的功能有着显著差
              3 EZH2在AML中的双重作用
                                                                异。在不同的细胞阶段下，EZH2 可能会产生完全

              3.1  EZH2的生物功能及其表达特征                              相反的生物活动现象，有时它充当着抑癌因子以执
                  EZH2 是一种具有组蛋白甲基转移酶活性的表                        行基因沉默或者参与对发育进程的控制，但在一些
              观遗传修饰因子，是PRC2复合物的催化亚基，它主                          特定情况下，则有可能转变为促使白血病生长发展

              要通过催化H3K27发生三甲基化反应，形成H3K27                        的因素，并参与维持白血病的进程。在AML发生的
              三甲基化（H3K27me3）表观遗传标记，进而调控靶                        早期阶段，EZH2通常表现为抑癌作用。EZH2缺失
              基因沉默    ［40］ 。在正常造血和组织稳态中，EZH2 通                  时，一些具有“二价启动子”特征的基因区域失去
              过调控染色质构象和基因表达谱维持细胞分化平                             抑制，导致原本被沉默的发育相关基因激活。例
              衡，但其异常激活或功能异常已被证实与肿瘤细胞                            如，EZH2 通过其所在的 PRC2 复合物催化 H3K27
              异常增殖、细胞凋亡抑制、免疫逃逸、代谢重编程有                           三甲基化，直接抑制原癌基因多形性腺瘤基因 1
                                    ［41］
              关，成为潜在的治疗靶点 。                                    （pleomorphic adenoma gene 1，Plag1）的转录。当EZH2
                  在 AML 中，EZH2 的表达水平及突变状态与疾                     缺失时，Plag1 基因失去表观遗传抑制，导致其过度
              病的发生、进展以及治疗反应密切相关。多项研                             表达。Plag1的过度表达不仅可诱导AML样表型的
              究表明，EZH2 的缺失或功能丧失性突变在 AML                         出现，还可加速白血病在小鼠模型中的进展                     ［43］ 。这
              患者中较为常见，且通常与不良预后及化疗耐受性                            一现象表明，EZH2 在疾病发生初期具有抑制细胞
              相关  ［42-44］ 。EZH2 在淋巴系统恶性肿瘤中更常呈现                  异常命运转换的“屏障”功能，其缺失可能破坏正常
              获得性功能增强型突变，如弥漫大B细胞淋巴瘤                     ［45］ 、  的发育程序稳态，从而促进向白血病表型的演变。
              滤泡性淋巴瘤以及部分实体瘤              ［46-47］ 。而在AML中，            相反，在AML的维持阶段，EZH2可能转变为一
              EZH2 更多表现为功能丧失状态，骨髓髓系恶性肿                          种促癌因子。其持续表达有助于维持 LSC 的表型，
              瘤的动物模型研究显示，EZH2 的缺失可促使小鼠                          促进其自我更新、抑制细胞分化，并增强细胞存活
                                         ［48］
              的骨髓增生性疾病向AML演变 。                                  能力。研究表明        ［52］ ，EZH2的高表达与疾病持续、复
                  EZH2 功能的丧失不仅与 AML 的进展密切相                      发及治疗耐受密切相关。此外，EZH2 功能缺失型
              关，还显著影响患者对治疗的反应。在2023年发布                          突变也可能在疾病复发阶段诱导药物耐受性。研
              的《成人急性髓系白血病治疗指南》中，EZH2 突变                         究发现，在 EZH2 缺乏的背景下，H3K27me3 修饰水
              已被明确归类为不良预后标志物                ［49］ 。功能缺失型         平显著下降，进而激活一系列支持白血病细胞存活
              EZH2 突变会导致组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲基                     及耐药的转录程序，从而增强AML细胞对阿糖胞苷
              化水平下降，从而改变染色质的抑制状态，增强                             等化疗药物的抗性 。
                                                                                 ［53］
              AML细胞对多种化疗药物（如阿糖胞苷和酪氨酸激                                因此，EZH2 在 AML 中的作用并非单一，其“抑
              酶抑制剂）的耐药性         ［50］ 。此外，EZH2蛋白的稳定性             癌⁃致癌”功能的转变受细胞分化状态、基因突变谱
              受到泛素化、磷酸化等多种翻译后修饰的调控，这                            及疾病进程阶段等因素的调控。全面理解EZH2的
              些修饰共同影响其降解速率及功能活性                      ［51］ 。在    调控机制，有助于揭示 AML 异质性的关键驱动因
              AML细胞系、患者来源的原代白血病细胞以及人源                           素，并为阶段性精准治疗策略的制定提供理论基础。
              化小鼠模型中，EZH2蛋白表达水平均出现下调，且
                                                                4 HIF⁃1α与EZH2的功能互作及调控轴探析
              与化疗敏感性降低高度相关。这一现象提示，EZH2
              的缺失可能有助于打破正常的表观遗传调控机制，                                 HIF⁃1α与EZH2都是低氧应答调控因子与表观
              从而促使耐药性表型形成。EZH2在AML不同发生                          遗传调节酶，在细胞代谢适应、血管生成、干细胞稳
   161   162   163   164   165   166   167   168   169   170   171