Page 8 - 南京医科大学自然版
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第46卷第7期
               ·954 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年7月


              whereas silencing HOXB4 markedly inhibited these phenotypes. JNK inhibitor significantly downregulated HOXB4 expression in U87
              cells，whereas AMPK inhibitor and p38 MAPK inhibitor had no significant effect. JNK inhibitor attenuated the proliferation and
              invasion of U87 cells，and HOXB4 overexpression antagonized these effects. Conclusion：JNK activation upregulates HOXB4
              expression in glioma cells，thereby promoting cell proliferation and invasion.
             ［Key words］ glioma；HOXB4；JNK；proliferation；invasion
                                                                            ［J Nanjing Med Univ，2026，46（07）：953⁃962］





                  神经胶质瘤是起源于胶质细胞的中枢神经系统                          通过调控细胞代谢、周期进程及凋亡，显著影响肿
                                                         ［2］
              肿瘤 ，也是最常见的原发性颅内肿瘤，致死率高 。                          瘤细胞的增殖与侵袭          ［13］ 。例如，AMPK 过表达可增
                  ［1］
              世界卫生组织（World Health Organization，WHO）根            强癌细胞糖酵解水平并参与代谢重编程，促进肿瘤
              据肿瘤的病理特征，将胶质瘤分为Ⅰ~Ⅳ 级，恶性程                          细胞的增殖     ［14-15］ 。在骨肉瘤中，p38 MAPK信号减弱
              度逐级增强，其中Ⅳ级胶质母细胞瘤恶性程度最                             可降低 MMP2 的表达，从而抑制癌细胞的侵袭                    ［16］ 。
              高，5年生存率仅约5%。由于胶质瘤存在高度异质                           在胃癌细胞中，脂质运载蛋白 2 自分泌抑制 JNK 信
              性、发病症状不典型及血脑屏障限制等因素，目前                            号后可阻碍胃癌的进展            ［17］ ；在头颈部鳞状细胞癌
              缺乏有效的治疗手段          ［1，3］ 。鉴于该肿瘤以快速增殖              中，抑制JNK 信号可下调血管内皮生长因子（vascu⁃
                                 ［4］
              和侵入性生长为特征 ，本研究将从增殖和侵袭表                            lar endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素⁃8
              型出发，探讨胶质瘤的发病机制，为其临床治疗寻                            和表皮生长因子受体的表达，抑制肿瘤的生长                       ［18］ 。
              找新的靶点。                                            然而，HOXB4在胶质瘤增殖与侵袭中的确切作用及
                  同源异型盒（homeobox，HOX）家族由39个基因                   其与 AMPK、p38 MAPK 和 JNK 3 条通路的调控关系
              组成，可分为 A、B、C、D 4 个亚族，在遗传上高度保                      仍缺乏系统阐释。为此，本研究拟开展以下研究：
              守。HOX基因在多种癌症中表达异常，能调控肿瘤                           检测胶质瘤组织及细胞中HOXB4的表达水平，在胶
                                                 ［5］
              细胞的增殖、侵袭和凋亡等生物学行为 。HOXB4                          质瘤细胞中过表达和沉默 HOXB4，观察 HOXB4 对
              属于 HOX 家族的一员。文献报道，HOXB4 在卵巢                       胶质瘤细胞增殖和侵袭的影响，再用 AMPK、p38
              癌中高表达，且与患者不良预后密切相关，HOXB4                          MAPK 和 JNK 的抑制剂处理胶质瘤细胞，观察上述
              可通过调控 DHDDS 基因的转录与表达，促进卵巢                         信号分子对 HOXB4 表达的调控作用。旨在探讨
              癌细胞的增殖与侵袭 。此外，转录因子HOXB4还                          HOXB4基因在胶质瘤中的作用与调控机制。
                                 ［6］
              可上调MYC基因的表达，从而促进结肠癌细胞的恶
                                                                1 材料和方法
              性进展 。然而，HOXB4对胶质瘤细胞增殖和侵袭
                    ［7］
              的影响尚不清楚。                                          1.1  材料
                  肿瘤的发生和发展并非单一分子事件，而是                                人源U251、U373和U87胶质瘤细胞系购自中国
              多条信号通路协同互作的复杂过程。在胶质母细                             科学院上海细胞库。DMEM 培养基（Gibco 公司，美
              胞 瘤中，敲除腺苷酸活化的蛋白激酶（adenosine                       国）；胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）（Wisent公司，
              5’⁃monophosphate⁃activated protein kinase，AMPK）能  加 拿 大）；CCK ⁃ 8、Compound C（AMPK 抑 制 剂）、
              抑制肿瘤生长        ［8］ 。且 AMPK 可调控 HOX 家族成             SP600125（JNK 抑制剂）、SB203580（p38 MAPK 抑制
              员 HOXB9 的表达     ［9］ 。p38 丝裂原活化蛋白激酶                剂）、转染试剂 PolyFast transfection Reagent（MCE 公
             （p38 mitogen⁃activated protein kinase，p38 MAPK）活   司，美国）；Transwell 小室（Corning 公司，美国）；总
              化后，可上调转录因子 MYC 的表达，从而增强胶质                         p38 MAPK（t⁃p38 MAPK）和磷酸化p38 MAPK（p⁃p38
              瘤细胞的恶性表型         ［10］ ；p38 MAPK 和 c⁃Jun 氨基末端      MAPK）抗体（上海Abways公司）；HOXB4抗体（杭州
              激酶（c⁃Jun N⁃terminal kinase，JNK）活化后，还能促            HUABIO公司）；β⁃actin抗体以及HRP标记的山羊抗

              进胶质瘤细胞基质金属蛋白酶 9（matrix metallopro⁃                兔二抗（武汉ABclonal公司）；总AMPK（t⁃AMPK）、磷
              teinase 9，MMP9）的表达，从而加强肿瘤细胞的侵袭                    酸化 AMPK（p⁃AMPK）、总 JNK（t⁃JNK）、磷酸化 JNK
              能力  ［11］ 。此外，JNK 信号活化可介导转录因子 p53                 （p⁃JNK）抗体（Cell Signaling Technology公司，美国）；
              的表达以调控细胞的增殖             ［12］ 。上述信号通路还能            Taq Plus Master Mix、HiScript Ⅱ Q Select RT Super⁃
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