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第46卷第9期      王振涛，张凯妮，苏东明. 脂滴⁃线粒体接触点在肝脏代谢障碍与缺血再灌注损伤中的研究进展［J］.
                  2026年9月                     南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1383-1397                      ·1393 ·


                元界面的脂肪酸转运，提示脂滴⁃线粒体接触点可能                           转导等不同功能。肝细胞内线粒体⁃脂滴相互接触
                嵌入更广泛的多细胞器代谢网络 。可以预见，随着                           很可能参与 NAFLD/ALD 的不同病理阶段，而近年
                                            ［48］
                邻近标记与定量蛋白质组学、脂质组学及单细胞空间                           关 于 PDM 的 研 究 也 显 示 ，这 类 线 粒 体 特 征 与
                分析的结合，未来该领域的重点将从“有没有接触”转                          MASLD严重程度相关。由此推测，未来需要在更精
                向“接触位点具体传递什么分子信息”                   。             细的时间维度和空间维度上回答：哪些接触属于代
                                                ［44-46］
                4.4  证据整合与结果解释：建立“结构⁃组成⁃功能”                       偿性适应，哪些则代表病理性重塑；哪些接触促进
                闭环                                                脂肪酸正确处置，哪些则转而维持脂毒性和线粒体
                    当前脂滴⁃线粒体接触点的研究，最需避免的是                         脆弱状态。只有厘清这些问题，脂滴⁃线粒体接触点
                将“共定位”直接等同于“功能耦联”，或将“组分共                          才可能真正从“形态学伴随现象”上升为“疾病分期
                富集”直接等同于“界面特异性分子”。因此，一个                           与机制分层指标” 。
                                                                                 ［51］
                更可靠的证据体系应至少同时满足3类条件：其一，                               另一方面，脂滴⁃线粒体接触点的研究不能孤立
                在形态学上能证明脂滴与线粒体稳定存在或可诱                             推进，而应纳入更广泛的代谢和质量控制网络中去
                导的近距离贴附；其二，在生化或组学层面能证明                            理解。尤其在肝脏，脂噬已被认为是调节脂滴降解
                该接触点具有相对特异的蛋白/脂质组成；其三，在                           和脂质周转的重要机制，其异常可促进脂滴蓄积、
                功能层面能证明接触变化伴随脂肪酸转运、氧化磷                            脂毒性和炎症进展。已有研究和综述都提示，肝脏
                酸化、ROS 生成或细胞损伤表型的改变。未来应建                          脂滴稳态并非只由细胞质脂解酶决定，还与自噬⁃溶
                立多层证据整合策略：以 TEM、CLEM、cryo⁃ET 和超                   酶体系统密切耦联；因此，未来应重点关注脂滴⁃线
                分辨成像定量接触距离、面积和频率；结合 PDM/                          粒体接触与脂噬、线粒体动力学、线粒体自噬以及细
                LDAM富集及APEX2、TurboID、split⁃TurboID等邻近             胞死亡方式之间的交叉调控。对于肝脏代谢损伤和
                标记捕获界面蛋白组；再整合脂质组学、代谢流分                            HIRI而言，这种“多通路耦联”可能比单一栓系蛋白
                析、氧耗检测和候选分子干预，验证接触点变化是                            表达量的高低更能解释疾病异质性，也更有希望揭
                否真正影响脂肪酸氧化、线粒体功能和细胞损伤表                            示真正可干预的靶点         ［52-53］ 。
                型，从而建立“形态⁃组成⁃功能”的因果链。                                 脂滴⁃线粒体接触点最有前景的转化方向，不是
                                                                  直接作为“诊断标志物”，而更可能用于风险分层和
                5  转化前景
                                                                  靶点发现。目前尚无成熟的临床指标能够直接反
                    尽管脂滴⁃线粒体接触点已被视为连接脂质储                          映肝细胞内接触点的状态，但围绕脂滴相关基因的
                存、脂肪酸氧化与应激反应的重要枢纽，但该领域                            研究已为这一方向提供了启示。含 Patatin 样磷脂
                目前仍处于由“现象发现”向“机制探寻”过渡的阶                           酶结构域蛋白 3（patatin⁃like phospholipase domain⁃
                段。近年的膜接触位点综述和专家共识均强调，未来                           containing protein 3，PNPLA3）的I148M变异是最早被
                研究的关键不再仅仅是证明细胞器之间“存在接触”，                          认为与肝脂肪沉积相关的常见遗传变异之一 。而
                                                                                                         ［54］
                而是要进一步界定接触位点的分子组成、动态属性、                           最新综述指出，PNPLA3 基因型对当前疾病状态的
                持续时间以及在不同病理背景下的功能输出；换言                            直接诊断意义有限，但在高危人群中有望为长期风
                之，需要从静态的“接触面积”分析，转向动态的“接触                         险评估和结局预测提供附加信息                 ［55］ 。与之相似，
                组”解析与标准化定义。对脂滴⁃线粒体接触点而言，                          HSD17B13蛋白截短变异与慢性肝病风险降低及从
                这一点尤为重要，因其既受营养状态和细胞类型影                            脂肪变向脂肪性肝炎进展的风险下降相关，这使
                响，又容易在样本制备过程中发生人工解离或重排，                           HSD17B13成为近年来极具吸引力的肝脏脂滴相关
                因此建立统一、可重复的判定标准，将是推动该领域                           干预靶点    ［56-57］ 。这些发现的意义在于：未来的临床
                真正进入机制研究和临床转化阶段的前提                  ［49-50］ 。     转化未必是“检测某个接触面积”，而更可能是把脂
                    从肝脏疾病研究本身来看，未来最值得深入的                          滴⁃线粒体界面相关基因、影像特征、代谢指标和无
                问题之一，是脂滴⁃线粒体接触点的阶段异质性。现                           创纤维化评分整合起来，形成风险预测模型。
                有证据提示，肝细胞中线粒体⁃脂滴接触并非固定结                               如果立足长远，围绕脂滴⁃线粒体接触点的治疗
                构，而会在生理与病理状态之间发生重塑；在单纯                            开发，有望沿3条路径推进。其一，通过改善脂滴周
                脂肪变、炎症性损伤和I/R等不同场景中，其可能分                          转和脂噬恢复脂质正确处置；其二，通过维持线粒
                别承担脂质缓冲、底物分流、应激放大或危险信号                            体稳态和减少mtDNA/mtROS相关炎症放大，阻断由
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