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第46卷第9期 林一响，孙 澳，张梅玲. FGFR信号通路在肿瘤中的作用机制与靶向治疗研究进展［J］.
2026年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1412-1420，1436 ·1415 ·

NGS）技术 ［33-34］ 。NGS 已被国内外权威指南推荐为 FGFR2/3 变异的经治晚期 UC。BLC2001 研究显示
FGFR 变异检测的“金标准”。然而，传统组织活检 其客观缓解率（objective response rate，ORR）达40%，
存在创伤性大、晚期取材困难以及难以克服肿瘤空 中位无进展生存期（median progression free survival，
间异质性等固有局限。例如，在UC中，原发灶与转 mPFS）和 中 位 总 生 存 期（median overall survival，
移灶之间FGFR3突变状态的不一致率高达26%，提 mOS）分别为5.5个月和13.8个月，且长期随访显示疗
示仅依赖原发灶的基因测序可能无法准确反映转 效持久 ［37］ 。THOR 研究进一步证实，其对免疫检
移病灶的真实靶点状态 ［35-36］ 。鉴于此，当组织样本 查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）治
获取受限或无法满足NGS检测需求时，以循环肿瘤 疗后进展的 FGFR 变异 UC 患者的OS显著优于化疗
［38］
DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）为代表的液体 （12.1个月vs 7.8个月） 。培米替尼获批用于携带
活检技术，凭借其微创性及能更全面反映全身肿瘤 FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的
异质性的优势，正日益成为一种不可或缺的重要补 经治CCA患者 ［39］ 。在FIGHT⁃202研究中，培米替尼
充诊断手段。 治疗的 ORR 为 37%，中位 PFS 和 OS 分别为 7.0 个月
和 17.5 个月 ［40］ 。后续的多中心回顾性研究同样证
3 FGFR靶向药物的研究进展
［41］
实了培米替尼在临床实践中的有效性和安全性 。
3.1 已获批泛FGFR抑制剂的临床疗效与安全性评估 富替巴替尼是一种不可逆的 FGFR1~4 抑制剂，同
近年来，多款泛 FGFR 抑制剂获批上市标志着 样获批用于 FGFR2 融合/重排的经治 iCCA ［42］ 。在
FGFR靶向治疗进入了临床实践的新纪元。厄达替 FOENIX⁃CCA2 研究中，ORR 为 42%，mPFS 和 mOS
尼是一种口服选择性泛 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂 分别为 9.0 个月和 21.7 个月，显示出持久的临床获
［43］
（tyrosine kinase inhibitor，TKI），已 获 批 用 于 携 带 益 。已获批泛FGFR抑制剂的临床研究见表 1。
表1 FGFR抑制剂研究汇总
Table 1 Summary of FGFR inhibitor research
Study title Phase Drug name Target ORR（%） mPFS（months） mOS（months）
BLC2001 Ⅱ Erdafitinib FGFR2/3 40.0 5.5 13.8
THOR Ⅲ Erdafitinib FGFR 45.6 5.6 12.1
FIGHT⁃202 Ⅱ Pemigatinib FGFR2 37.0 7.0 17.5
FOENIX⁃CCA2 Ⅱ Futibatinib FGFR2 42.0 9.0 21.7

3.2 新一代及选择性FGFR抑制剂的研究进展 样旨在减轻高磷酸盐血症等不良反应，并对多种
尽管目前已获批的泛 FGFR 抑制剂取得了成 耐药突变保持活性。截至 2023 年 12 月，Ⅰ期剂
功，但其疗效常因获得性耐药突变和不良反应而受 量爬坡试验中携带 FGFR 变异的 8 例患者，在接
限 ［44-45］ 。其中最常发生的是与FGFR1抑制相关的高 受 ISM7594 治疗后，3 例达到了部分缓解（partial
［46］
磷酸盐血症 及与FGFR4抑制相关的腹泻 ［47］ 。为了 response，PR），ORR 为 37.5%，3 例达到了疾病稳定
克服这些挑战，新一代高选择性 FGFR 抑制剂的研 （stable disease，SD），疾 病 控 制 率（disease control
究正在进行。Lirafugratinib（RLY⁃4008）是一款高选 rate，DCR）为75% ［50-51］ 。TYRA⁃300则是一种选择性
择性的不可逆FGFR2抑制剂，其对FGFR2的选择性 FGFR3 抑制剂，不仅用于治疗FGFR3变异的UC，还
［48］
比FGFR1高约250倍，比FGFR4高5 000倍以上 。 用于治疗由FGFR3胚系突变引起的软骨发育不全等
这种高选择性使其在临床试验中能够在有效诱导 非恶性疾病。在接受TYRA⁃300治疗的携带FGFR3
肿瘤消退的同时，不引起明显的不良反应，并且对 变异的UC患者中，DCR为100%，且与FGFR1、FGFR2
多种FGFR2原发变异及耐药突变均有活性，在晚期 相关的不良反应极少出现 ［52-53］ 。此外，一些新型化
CCA 患者中，ORR 为 45.6%，mPFS 和 mOS 分别达到 合物在克服特定耐药突变方面显示出优势。Tinen⁃
了11.3个月和22.8个月。此外，不良事件主要为皮 gotinib 在临床前和临床研究中证实对 FGFR 抑制
肤黏膜毒性和眼部事件，多数为 1~2 级且可逆 ［49］ 。 剂治疗后进展的 FGFR2 融合 CCA 具有活性。在
另一款在研药物ISM7594（ABSK061）是一种选择性 FGFR2 变异的 CCA 患者中，mPFS 为 7.26 个月，mOS
的双重FGFR2/3抑制剂，它能有效避开FGFR1/4，同 为15.93个月。安全性方面，无5级AE发生，最常见