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第46卷第9期          林一响，孙 澳，张梅玲. FGFR信号通路在肿瘤中的作用机制与靶向治疗研究进展［J］.
                  2026年9月                  南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1412-1420，1436                    ·1417 ·


                率较低，这可能与这些突变本身会降低受体的信号                            alpha，COPA）可显著增强厄达替尼的疗效                ［78］ 。同
                        ［69］
                活性有关 。                                            时，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）
                    旁路信号通路激活是另一种重要的耐药机制，                          抑制剂能够通过下调 FGFR3 的翻译水平，与 FGFR
                即肿瘤细胞通过激活其他平行的信号通路来绕过                             抑制剂产生强烈的协同效应              ［79-80］ 。综上所述，这些
                被抑制的 FGFR 信号，维持其增殖和存活                  ［71］ 。在    多元化联合策略的不断验证，为破解 FGFR 抑制剂
                CCA和UC中，KRAS、BRAF、NRAS等丝裂原活化蛋                     的耐药困局提供了切实可行的方案，进一步推动了
                白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路       肿瘤个体化精准治疗的发展。
                上游基因的继发突变，或 TSC1/2、PIK3CA、PTEN 等
                                                                  6  结论和展望
                PI3K 通路相关基因的变异，是常见的旁路激活                   ［72］ 。
                此外，其他 RTK 的激活也能介导耐药，如间质上皮                             FGFR 信号通路异常激活是驱动多种恶性肿瘤
                转 化 因 子（mesenchymalepithelial transition factor，  的重要致癌因素。近年来，厄达替尼、培米替尼等

                MET）基 因 扩 增 或 肝 细 胞 生 长 因 子（hepatocyte            泛FGFR抑制剂在UC、CCA等实体瘤及伴有FGFR1
                growth factor，HGF）诱导的 MET 激活可导致对厄达                重排的髓系/淋巴系肿瘤中获批上市，显著改善了患
                替尼的耐药      ［73］ ，而表皮生长因子受体（epidermal              者预后；Lirafugratinib、TYRA⁃300 等新一代高选择
                growth factor receptor，EGFR）信号的反馈性激活也             性抑制剂及 PROTACs、双特异性抗体等新兴疗法，
                限制了 FGFR 抑制剂的疗效          ［74］ 。在膀胱癌中，由脂           为克服不良反应和耐药提供了新路径。然而，FGFR
                肪前体细胞分泌的神经调节蛋白 1（neuregulin 1，                    靶向治疗仍面临挑战：一是NGS与液体活检的联合
                NRG1）通过激活人表皮生长因子受体3（human epi⁃                    应用虽提升了检测可及性，但标准化和规范化有待
                dermal growth factor receptor 3，HER3）信号通路，同       完善；二是高磷酸盐血症等不良反应及获得性耐药
                样可介导对厄达替尼的耐药              ［75］ 。这些复杂的耐药           限制了长期疗效，耐药机制涉及靶内突变、旁路激
                机制，尤其是多种机制（如靶内突变和旁路激活）的                           活及微环境重塑等多维度；三是血液肿瘤中 FGFR
                共存，对临床治疗提出了严峻挑战。                                  靶向治疗尚处早期，MLN⁃FGFR1患者的治疗策略需
                5.2  克服耐药的治疗策略研究进展                                要进一步验证，FGFR3 在 MM 中的价值也有待确
                    为克服 FGFR 抑制剂的单药耐药挑战，开发合                       证。展望未来，基于 ctDNA 动态监测的适应性治
                理的联合治疗策略已成为研究核心。针对代偿性                             疗 、FGFR 抑 制 剂 与 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 或 MEK/
                旁路激活引发的耐药，多项研究证实了双靶向联合                            mTOR 抑制剂的联合策略、新型靶向降解技术的成
                的优势。例如，针对MAPK或PI3K通路激活介导的                         熟，以及血液肿瘤与实体瘤治疗经验的跨瘤种整
                耐药，分别联合 MAPK 抑制剂（如曲美替尼） 或哺                        合，将推动 FGFR 靶向治疗向更精准、更安全、更持
                                                       ［76］
                                                                  久的方向发展，为携带 FGFR 基因变异的患者带来
                乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapa⁃
                                                ［69］
                mycin，mTOR）抑制剂（如伊维莫司） 展现出显著                       更多临床获益。
                                                                      利益冲突声明：
                的协同抗肿瘤作用。类似地，当耐药由 MET 或 EG⁃
                                                                      所有作者声明不存在利益冲突。
                FR信号驱动时，联合相应的抑制剂（如吉非替尼）能
                                                                      Conflict of Interests：
                有效恢复肿瘤细胞对 FGFR 靶向药物的敏感性                   ［77］ 。
                                                                      All authors declare that there is no conflict of interests.
                除了阻断旁路信号，调节肿瘤微环境以联合免疫治
                                                                      作者贡献声明：
                疗也是极具前景的破局策略。FGFR抑制剂能重塑                               林一响和孙澳负责选题、文献检索及撰写；张梅玲负责
                微环境，为联合 ICI 提供了理论基础。Ⅱ期 NORSE                      写作指导、论文修改及审核。
                研究表明，在不耐受顺铂的转移性 UC患者中，厄达                              Author’s Contributions：
                替尼联合抗PD⁃1抗体cetrelimab较单药显著提升了                         Lin Yixiang and Sun Ao were responsible for the topic
                ORR（54.5% vs. 44.2%）和 mOS（20.8 个月 vs. 16.2 个      selection，literature search，and writing；Zhang Meiling was re⁃
                月），且该方案在 PD⁃L1 低表达人群中疗效尤为显                        sponsible for writing guidance，paper revision and review.
                著 。此外，干预肿瘤代谢与表观遗传状态为克服耐                          ［参考文献］
                 ［44］
                药提供了新维度。在 FGFR 突变的膀胱癌中，靶向                        ［1］ LIU Q，HUANG J Y，YAN W W，et al. FGFR families：
                亚精胺合成酶（spermidine synthase，SRM）或外被体                    biological functions and therapeutic interventions in tu⁃
                蛋白复合物α亚基（coatomer protein complex subunit              mors［J］. MedComm，2023，4（5）：e367
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