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第46卷第9期
               ·1416 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              3 级（54.1%）和 4 级（2.8%）AE 为高血压、口腔炎、手
                                                                4  FGFR变异相关血液肿瘤的临床治疗现状
              足综合征，与其他晚期实体瘤人群观察到的 AE 一
              致 ［54］ 。这些新一代抑制剂通过提升亚型选择性和                             t （4；14）（p16；q32）易位在MM 患者中发生率为
              减少不良反应，有望为 FGFR 靶向治疗带来更优的                         15%~20%，是最常见的IgH易位之一，可导致FGFR3
              疗效和安全性。                                           和 多 发 性 骨 髓 瘤 SET（multiple myeloma SET，
              3.3  新兴疗法的研究进展                                    MMSET）结构域蛋白基因的过表达。携带 t（4；14）
                  为了突破传统小分子抑制剂的局限性，多种新                          的MM患者常表现为缓解期短、复发更具侵袭性，常
              型 FGFR 靶向治疗模式正在积极探索中，主要包括                         伴肾功能衰竭、血细胞减少和髓外病变，预后不
              靶 向 蛋 白 降 解 剂（proteolysis targeting chimera，      良。尽管新型药物如硼替佐米和来那度胺在一定
              PROTAC）、抗体药物和DNA适配子等。                             程度上改善了这部分患者的预后，但 t（4；14）仍是
                  PROTAC 是一种利用细胞内泛素⁃蛋白酶体系                       MM 的高危遗传学标志，靶向 FGFR3 的治疗策略具

              统特异性降解目标蛋白的双功能分子。针对FGFR                           有重要临床价值        ［11］ 。对于伴有FGFR1重排的MLN，
              的PROTAC旨在通过降解FGFR蛋白而非仅仅抑制                         异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植（allogeneic hematopoietic
              其激酶活性，来提供更持久和彻底的信号通路阻                             stem cell transplantation，allo⁃HCT）是目前唯一公认
              断，并有望克服因激酶结构域突变引起的耐药                      ［55］ 。  的潜在治愈性疗法。然而，疾病复发仍然是移植后
              LC⁃MB12 和 28e 是高效的选择性 FGFR2 降解剂，                  面临的主要挑战，约 23%的患者经历了复发/进展。
              在胃癌和 CCA 模型中显示出强大的抗肿瘤活性，                          针对移植后复发的困境，靶向FGFR的TKI展现了重
              并能克服看门人突变           ［56-57］ 。LC⁃MF⁃4 是首个被报        要的挽救治疗价值。一项针对22例接受allo⁃HCT治
              道的高效 FGFR3 选择性降解剂，在 FGFR3⁃TACC3                   疗的FGFR1重排MLN患者的回顾性研究显示，2例
              融合阳性的异种移植模型中展现了强大的抗肿                              复发患者分别接受了泊那替尼（ponatinib）或培米替
              瘤活性   ［58］ 。                                      尼治疗后均达到了完全缓解，并在复发后分别存活
                  抗体药物与小分子抑制剂不同，其靶向受体的                          了 34.5 个月和 37 个月。这提示了一种新的治疗策
              胞外域具有高特异性和长半衰期。Bemarituzumab                      略：在allo⁃HCT后，特别是在移植后仍能检测到微小
              是一种靶向 FGFR2b 的单克隆抗体，目前正在胃癌                        残留病灶的患者中，使用TKI进行维持治疗可能成为
                                                                                                      ［64］
              中进行临床试验        ［59］ 。为解决传统双价抗体可能引                 预防复发、巩固疗效的一种极具前景的方法 。
              起的受体激动效应，研究人员开发了双特异性抗体
                                                                5  FGFR抑制剂的耐药机制与应对策略
              和四价抗体。例如，靶向FGFR2胞外域不同表位的
              双特异性抗体不仅能有效阻断FGFR2融合蛋白的信                          5.1  靶内继发突变与旁路激活
              号，还能与FGFR抑制剂产生协同作用，并对激酶区                               尽管 FGFR 抑制剂在临床上取得了成功，但获
                          ［60］                                                                   ［65］
              突变保持活性 。类似地，一种四价FGFR3×FGFR3                       得性耐药的产生限制了其长期疗效                     。耐药机制
              双特异性抗体能有效抑制多种 FGFR3 致癌突变体                         主要分为靶内继发突变和旁路激活两大类。
             （包括 TKI 耐药突变）驱动的肿瘤生长               ［61］ 。此外，将           靶内耐药的形成主要归因于激酶结构域内出
              抗人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth               现的新发突变，这些改变可通过影响药物结合位点
              factor receptor 2，HER2）的Affibody与FGFR2融合构         的空间构象，或促使受体维持持续活化状态，从而削
              建的双特异性蛋白偶联药物（peptide⁃drug conjugate，              弱FGFR抑制剂的结合效能           ［66-67］ 。继发突变位点中最
              PDC）也显示出对HER2和FGFR共阳性肿瘤细胞的                        常见的包括“看门人”残基和“分子刹车”残基                   ［68］ 。以
                          ［62］
              强效杀伤作用 。                                          FGFR2为例，V565（看门人）与N550（分子刹车）2个
                  DNA 适配子作为一种新兴的靶向工具同样展                         位点的突变最为常见，二者合计占所有继发突变事
              现了潜力。研究发现，DNA 适配子 VZ23 能够特异                       件的60%以上     ［69-70］ 。在接受富替巴替尼治疗的患者
              性结合 FGFR1b/c，而不影响 FGFR2~4，从而有效抑                   中，耐药突变谱相对较窄，主要集中在V565和N550
              制FGFR1介导的信号通路，为治疗FGFR1相关的疾                        位点；而在接受可逆性抑制剂治疗的患者中，耐药
              病提供了TKI之外的新选择            ［63］ 。这些新型治疗策略           突变谱更为广泛，涉及 14 个不同残基                ［68］ 。值得注
              通过不同的作用机制，为克服 FGFR 抑制剂的耐药                         意的是，靶向共价抑制剂结合的半胱氨酸残基（如
              和毒性问题开辟了新的途径。                                     FGFR2 C492）的突变虽然能导致耐药，但其发生频
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