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第46卷第9期
               ·1338 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              为间歇性，单次测量的 mPAP、ScvO2、LaO2难以捕捉                    缺氧程度，从个体内环境差异角度补充解释 RS 的
              这种间歇性缺氧，而 HIF⁃1α反映的是累积性缺氧，                        形成机制。联合AT⁃Ⅲ或NLR后，其对术后6个月、
              两者时间尺度不匹配，导致相关性减弱。②本研究                            12 个月 MLRS 均表现出较好的区分效能，为识别高
              中 GEE 分析显示 HIF⁃1α与 NLR 存在相关性，提示                   风险患者和优化治疗策略提供了初步依据。
              炎症通路可能部分参与了HIF⁃1α的升高，而ScvO2、                           此外本研究还发现术后不同时期MLRS的影响
              LaO2等指标无法反映这一非缺氧调控成分。③本                           因素存在差异。术前低水平 AT⁃Ⅲ（<90.25%）是术
              研究中LaO2与HIF⁃1α呈一定程度负相关（r=-0.160，                  后6个月存在MLRS 的潜在相关因素。其可能的机
              P=0.293），且 MLRS 组 LaO2低于无 MLRS 组，虽无统              制：封堵器植入早期（术后数天内），适度的凝血有
              计学差异，但其趋势支持了 HIF⁃1α与缺氧的相关                         利于内皮细胞迁移与封堵器⁃组织贴合；但当患者术
              性。④研究表明，HIF⁃1α通路响应的是物理溶解氧                         前即处于高凝状态时，过度形成的微血栓反而会物
                             ［25］
             （与氧分压有关） ，而非血红蛋白结合氧（氧饱和                            理性阻碍内皮细胞迁移，干扰封堵器与房间隔组织
              度）。由于氧离曲线平台效应，氧饱和度的变化敏感                           的紧密贴合      ［32-33］ 。此外，有研究表明在静脉血栓栓

              性低于氧分压。未来可纳入左心房氧分压与 HIF⁃                          塞急性期后，患者仍持续存在内皮损伤（循环内皮
              1α进行相关性分析，或可观察到更强的相关性。                            细胞增加）及内源性修复能力下降（循环 EPC 减
                                                                   ［34］
                  进一步研究显示不同时期MLRS组术前HIF⁃1α                      少） 。据此推测，高凝微环境可能通过持续消耗
              水平均高于无 MLRS 组，术前血浆 HIF⁃1α水平是术                     或抑制EPC，削弱封堵器表面的内皮化愈合能力，最
              后6及12个月MLRS的潜在相关因素。ROC曲线分                         终导致术后 6 个月（内皮化完成期）仍可检测到
              析显示其具有较好的区分效能。推测 HIF⁃1α可能                         MLRS。至术后 12 个月，术前 NLR 成为 MLRS 的潜
              通过干扰封堵器内皮化的过程，最终导致内皮化不                            在相关因素，并且有 MLRS 的患者术后伴有 NLR、
              良与 RS 的形成，其潜在机制包括：①低氧本身可损                         PLR 升高，LMR 降低，提示基线及术后高炎症状态
              伤成熟内皮细胞，抑制其增殖和迁移                  ［26］ 、诱导炎症      与远期 MLRS 相关。有研究表明，偏头痛患者常存
              反应  ［27］ 及异常血管的生成      ［28］ ；②HIF⁃1α可诱导线粒         在全身炎症反应或氧化应激，间接干扰封堵后内皮
              体功能障碍，损害内皮细胞能量代谢与增殖迁移能                            化进程   ［35-36］ 。事实上，高凝状态与炎症反应密切相
              力 ［29］ ；③导致内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，     关，两者可能共同参与MLRS的形成，但在不同阶段
              EPC）修复功能损耗：在慢性持续或间歇性缺氧情况                          侧重点各异。基于此，本研究提出一个初步的“时
              下，尽管 HIF⁃1α随缺氧程度增加而升高，但 EPC 的                     间轴模型”假设：在术后中期（6 个月），凝血功能异
              迁移、黏附及血管整合能力呈进行性损伤                    ［30-31］ 。交  常在 MLRS 的形成中发挥更为重要的作用；至术后
              互分析发现，HIF⁃1α可能通过炎症反应参与 MLRS                       晚期（12 个月），全身炎症反应对 MLRS 形成的影响
              的形成。具体表现为：NLR与HIF⁃1α整体水平呈显                        则更为显著。
              著正相关，术后 12 个月时 NLR 对 HIF⁃1α的正向影                        目前关于 PFO 合并偏头痛患者封堵术后 RS 的
              响趋势尤为明显（B=2.03），这与同时间点 MLRS 组                     生物标志物研究较少。依据变量平均事件发生数
              HIF⁃1α水平升高的现象一致，提示HIF⁃1α可能通过                     （events per variable，EPV）经验法则，每个自变量至
              调控炎症反应参与RS的发生，且该作用在术后远期                           少需 10 例阳性事件。但考虑到 PFO 封堵手术量相
              更为突出。相比之下，AT⁃Ⅲ与HIF⁃1α无显著关联，                       对有限、随访周期需1年且纳入标准较严格，最终仅
              提示凝血异常与缺氧信号通路相对独立。                                纳入45例，样本量较小，存在以下局限性。首先，术
                  目前，PFO封堵术后RS的预测主要依赖高危解                        后12个月MLRS组仅5例阳性病例，在此样本量下进
              剖结构评估和封堵器选择，但这两类方法存在一定                            行多因素Logistic 回归及ROC 分析可能存在过拟合
              局限性：检查手段有创、存在假阴性、测量标准不统                           风险，导致 OR 值估计不稳定（如 NLR 的 OR=5.880，
              一，且不同研究结论不一致。而现阶段尚缺乏可靠                            95%CI：1.100~31.418）及诊断效能被高估的可能。
              的生物标志物用于预测 PFO 封堵术后 RS 风险。本                       基于上述考量，本研究采用 Bootstrap 法（1 000 次重
              研究发现，术前血浆HIF⁃1α水平可能是预测PFO相                        抽样）对 AUC 进行校正。结果显示，校正后 AUC 与
              关偏头痛患者术后MLRS的潜在标志物。与传统预                           原始 AUC 接近，各指标的偏差绝对值均≤0.010，且
              测因子相比，HIF⁃1α检测仅需外周血，创伤小、可量                        低于相应的标准误，提示模型的偏差较小，AUC 估
              化，便于动态观察。此外，HIF⁃1α可反映患者体内                         计值具有较好的稳定性。然而，解读本研究发现时
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