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第46卷第9期 吴法然，孙书宏，葛 新. 铜元素体内代谢机制及其在相关疾病中的作用与治疗潜力［J］.
2026年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1366-1382 ·1367 ·

铜作为人体必需的过渡金属，其独特的氧化还 稳态失衡与多种疾病的发生发展密切相关 。铜稳
［7］
原特性［Cu（Ⅰ）与 Cu（Ⅱ）的相互转换］使其成为多 态失衡在肿瘤发生发展中的关键作用，更是为肿瘤
种生化反应的核心参与者 ，不仅为铜⁃锌超氧化物 的靶向治疗提供了理论支撑。深入解析铜代谢的
［1］
歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、细胞色素 C 氧 调控网络、明确其在不同疾病中的作用差异、优化
化酶（cytochrome C oxidase，CCO）等关键蛋白提供结 铜靶向治疗策略，不仅能深化对铜相关疾病病理机
构支撑与功能保障 ，更是线粒体呼吸链等细胞代 制的认知，更有望为临床治疗提供新的突破点。
［2］
谢过程不可或缺的成分。然而，铜的“双刃剑”效应
1 铜的代谢途径
同样显著——过量游离铜通过芬顿反应产生活性
氧（reactive oxygen species，ROS），会对细胞内蛋白 1.1 摄取
质、核酸和脂质造成氧化损伤，而铜稳态失衡则会引 哺乳动物通过饮食获取铜元素，肝脏、甲壳类、
发一系列全身性病理改变。 红肉、牛奶、坚果及豆类等食物中铜含量较高。美
铜代谢是一个包含摄取、分布、储存、排出的闭 国食品和营养委员会建议成年人每日铜摄入量为
环系统。机体通过肠上皮细胞的特异性转运蛋白 0.9 mg，多数成年人可通过日常饮食满足需求，孕妇
完成膳食铜的吸收，借助伴侣蛋白实现细胞内精准 及儿童婴幼儿则需增加摄入量。
递送，进而依赖肝脏的储存与排泄功能维持全身稳 消化道中，食物中的铜以Cu（Ⅱ）形式被肠上皮
态，同时通过负反馈调节等机制避免铜的蓄积或缺 细胞吸收，可经二价金属转运蛋白 1（divalent metal
乏。这一复杂网络是铜发挥生理功能的基础。当 transporter 1，DMT1）直接摄取，但Cu（Ⅱ）需经细胞色
这一稳态网络被打破，便会诱发多种疾病 ，从遗传 素 B 还原酶（duodenal cytochrome b，DCYTB）及前列
［3］
性铜代谢障碍，到常见的慢性疾病［如非酒精性脂 腺上皮抗原的六重跨膜蛋白家族（six⁃transmembrane
肪肝（non⁃alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、阿尔 epithelial antigen of prostate，STEAP）2~4还原酶转化
茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、动脉粥样硬化 为 Cu（Ⅰ）后，才能被铜转运蛋白（copper transport
（atherosclerosis，AS）］。铜稳态失调一方面直接诱 protein，CTR）1高亲和力整合利用，这是传统的铜摄
导疾病发生发展，另一方面通过加剧氧化应激、干 取途径（图1）。
扰代谢通路等方式推动疾病进展。其在不同疾病 CTR1 依赖型摄取是外周组织获取铜的主要方
［8］
中的作用机制既存在共性，又因器官特性呈现出独 式 ，但肠上皮细胞的铜吸收过程更复杂。虽有研
特性。 究显示 CTR1 定位于肠上皮细胞顶端膜，也有研究
值得关注的是，铜在肿瘤发生发展中扮演的关 发现其同时分布于顶膜、基侧膜及细胞内。进一步
键角色近年来成为研究热点。肿瘤细胞往往表现 研究证实，肠道铜吸收很大程度上不依赖 CTR1，且
出异常的铜蓄积特征，而铜通过激活受体酪氨酸激 抑制 CTR1 对铜积累无显著影响，这提示顶膜铜运
酶、磷脂酰肌醇 3 ⁃ 激酶（phosphoinositide 3⁃kinase， 输可能是由 DMT1、其他转运蛋白介导或胞吞作用
PI3K）⁃蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）、核因子 驱动的低亲和力过程 。推测仅有经 CTR1 转运的
［8］
κB（nuclear factor⁃kappa B，NF⁃κB）等信号通路，可直 Cu（Ⅰ）具有生物利用度，其他途径吸收的铜会被隔
接促进肿瘤细胞增殖、诱导血管生成以及增强肿瘤 离于亚顶膜囊泡而无法利用。肠上皮细胞特异性
细胞转移能力。“铜增生”机制更揭示了铜依赖的恶性 敲除 CTR1 的小鼠会出现严重铜缺乏，出生后约
转化过程。铜稳态失调与肿瘤的发生发展密切相关， 3 周死亡，腹腔注射铜可缓解该缺陷；而系统性敲除
靶向铜稳态为肿瘤治疗提供了全新的研究方向。 CTR1 导致小鼠胚胎期死亡，心脏特异性敲除则引
基于铜在肿瘤中的促癌特性，针对性调控铜代 发心脏肥大及铜积累减少，这些模型均证实了
谢的治疗策略应运而生 ［4-6］ 。铜螯合剂通过耗竭体 CTR1在中枢及外周铜吸收中的关键作用。
内铜储备，可抑制肿瘤血管生成与信号通路激活。 1.2 分布
铜离子载体则利用肿瘤细胞对铜的依赖性，诱导铜 铜离子被细胞摄入后，主要通过细胞质、线粒
［1］
过载引发的“铜死亡”。而铜基配合物与铂类药物 体及高尔基体3条途径靶向结合不同铜蛋白 。在
的联合应用，更在克服化疗耐药方面展现出潜力， 细 胞 质 中 ，铜 伴 侣 蛋 白（copper chaperone for
这些策略为癌症治疗提供了多元化的新思路。 superoxide dismutase，CCS）介导 Cu（Ⅰ）负载并激活
综上，铜的代谢稳态与机体健康密切相关，铜 SOD1，这一功能已通过 CCS 敲除小鼠模型验证；同