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第46卷第9期
               ·1368 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


                                                                                         ［9］
              时该模型也证实，CCS与SOD1在生殖细胞和神经元                         与白蛋白或游离氨基酸结合 。
              清除 ROS 中发挥关键作用。近期研究进一步发现，                              由于游离 Cu（Ⅰ）可能通过产生 ROS 引发细胞
              CCS 可形成 CTR1⁃CCS⁃SOD1 复合体，从 CTR1 获取               损伤，细胞内过量 Cu（Ⅰ）需被 MT 和谷胱甘肽
              铜并传递给 SOD1，且 SOD1 完全激活后会解除复合                     （glutathione，GSH）等分子螯合。MT 是由 MT1~4 基
              体的结合。                                             因编码的低分子质量蛋白家族，金属离子增加可诱
                  除 CCS 外 ，细 胞 色 素 C 氧 化 酶 铜 伴 侣 蛋 白            导其表达，其61~68个氨基酸残基中含20个半胱氨
             （cytochrome C oxidase copper chaperone，Cox）17与抗    酸（分布于α、β结构域），巯基可螯合CTR1摄取的大
              氧化因子 1（antioxidant 1，Atox1）也能介导 CTR1 来            部分Cu（Ⅰ）以降低毒性。
              源的 Cu（Ⅰ）转运 。其中，Cox17 在细胞质与线粒                           GSH 是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三
                             ［1］
              体内膜间穿梭，可将 Cu（Ⅰ）输送至线粒体内膜上的                         肽，经γ⁃谷氨酰半胱氨酸合成酶与GSH合成酶催化合

              细胞色素C氧化酶合成蛋白（synthesis of cytochrome              成（非核糖体合成）。与MT类似，GSH可结合Cu（Ⅰ）
              C oxidase，Sco）1或Sco 2，还可以把铜传递给Cox2上               以缓冲过量离子，且可能是Cu（Ⅰ）进入细胞后的首

              的铜A（CuA）位点，还能向Cox11输送铜以供给Cox1                     个受体，后续再将其传递给伴侣蛋白或交由 MT 螯
              的铜B（CuB）位点，而Cox1、Cox2是氧化磷酸化关键                     合；同时，GSH 能维持 ATP7A 和 ATP7B N 端半胱氨

              酶CCO 的亚单位，因此Cox17 介导的铜转运对CCO                      酸的氧化还原状态，这对ATP酶介导的Cu（Ⅰ）输出
              生物合成至关重要。Atox1 则将铜传递给 P1B 型                       至关重要。

              ATP 酶，包括 ATP 酶铜转运蛋白α（ATPase copper                1.4 外排
              transporting alpha，ATP7A）和 ATP 酶铜转运蛋白 β                铜离子可以通过多种途径被细胞排出体外。
             （ATPase copper transporting beta，ATP7B），这些 ATP     在所有类型细胞中，ATP7A或ATP7B在TGN处将铜
              酶可定位于反面高尔基体网状结构（trans golgi                       离子加载至各类铜转运蛋白上，随后这些载铜蛋白
              network，TGN）或细胞膜，负责将Cu（Ⅰ）泵至膜另一                    被分泌出细胞。在肠上皮细胞中，摄取的Cu（Ⅰ）可
              侧，其中 TGN 上的 ATP7A、ATP7B 能协助铜装载到                   以直接通过位于基侧膜上的ATP7A泵送入血液；这
              SOD3、铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）等铜蛋白，再经                些铜离子随后可以依赖CTR1被肝细胞吸收。在肝
              分拣运输至特定细胞器或分泌到细胞外。                                细胞内，CP在TGN处合成并装载Cu（Ⅰ）；这些全活
                  值得注意的是，细胞膜上ATP7A与ATP7B的转                      性 CP 随后连同其上结合的Cu（Ⅰ）形成复合物被包
              运功能对铜的全身分布至关重要。在肠上皮细胞中，                           裹在囊泡中运送到细胞膜，通过胞吐作用释放到血液
              大部分吸收的Cu（Ⅰ）需通过Atox1/ATPase通路分泌                    中，进而通过血液循环被其他组织回收利用（图1）。
              至血液循环以到达其他组织。与其他细胞不同，肠上                                当细胞内铜水平升高时，肝细胞内的ATP7B会
              皮细胞中大量ATP7A会重定位至基底外侧膜，像在                          从高尔基体转位至溶酶体，并将铜输入到溶酶体内
              TGN膜上一样接收Atox1传递的Cu（Ⅰ）并介导其进                       腔。此后，溶酶体内的 ATP7B 协同 p62 蛋白触发胞
              入血液。小鼠模型显示，Atox1/ATP7A途径缺失会导                      吐作用，将多余的铜排入胆汁，随后经胆汁通过消
              致铜分布异常，进而引发多器官病理改变。                               化道循环或排泄到体外。肝细胞顶膜上的 ATP7B
              1.3  储存                                           也能直接将亚铜离子泵入胆汁中，以便通过消化道
                  生理条件下，健康成人体内铜总量约 80 mg，眼                      进行再循环或排泄。ATP7B 在铜排泄中的重要性
              睛、心脏、肝脏及大脑中铜浓度最高 ，其中肝脏是门                          已在同源重组或随机突变产生的小鼠模型中得到
                                             ［9］
              静脉铜的主要接收与储存器官。肝细胞内多余                              了验证。
              Cu（Ⅰ）可与金属硫蛋白（metallothionein，MT）结合或               1.5  铜稳态与铜感知
              储存于溶酶体；ATP7A在多数组织中表达，而在肝脏                              哺乳动物的铜稳态包含细胞稳态与系统分布
                                           ［1］
              中其功能由同源蛋白ATP7B替代 ，且心肌特异性敲                         两方面，细胞内铜稳态通过调控铜摄入及解毒相关
              除CTR1的小鼠中，肝脏ATP7A表达会显著升高。                         基因实现。细胞膜上的哺乳动物CTR1丰度受细胞
                  肝细胞中大部分铜通过 Atox1/ATP7B/高尔基                    内铜浓度负反馈调节：铜水平升高时，CTR1会从细
              体途径靶向 CP，后者分泌入血后可将 Fe 氧化为                         胞膜移除并经内化或内吞降解；胞外铜浓度降低
                                                    2 +
              Fe ，进而促进铁的吸收与动员。正常血清铜浓度约                          时，内化的 CTR1 可再循环回细胞膜。这一机制或
                3+
              109 μg/100 mL，其中 90%与CP结合，剩余Cu（Ⅰ）则                可解释膳食铜剂量对肠上皮细胞吸收效率的影响：
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