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第46卷第9期 吴法然，孙书宏，葛 新. 铜元素体内代谢机制及其在相关疾病中的作用与治疗潜力［J］.
2026年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1366-1382 ·1373 ·

充生物可利用铜，绕过ATP7A缺陷的转运障碍，恢复 影 响 脂 质 代 谢 ，而 肝 脏 X 受 体（liver X receptor，
铜稳态，间接调控铜死亡相关通路，显著降低患儿死 LXR）是早期关键靶标。ATP7B 缺陷小鼠给予 LXR
亡风险。 激动剂处理后，肝脏纤维化、炎症因子水平显著降
2.4.2 威尔逊病（Wilson’s disease，WD） 低，功能及组织学表现改善。
WD是由ATP7B基因突变导致的常染色体隐性 铜蓄积既是 WD 发病的始动因子，也是肝脑损
遗传病，突变后 ATP7B 功能受损会阻碍铜排泄，使 伤的核心介质；降铜治疗因此成为逆转病程的根本
铜持续蓄积于大脑、肝脏等组织。健康个体肝脏铜 策略 ［39-40］ 。铜死亡相关分子（FDX1、DLAT 等）可作

含量通常<55 μg/g干重，而WD患者可超过250 μg/g 为WD早期诊断及疗效监测标志物 ［41］ ，传统螯合剂、
干重。 锌剂可通过调控铜稳态抑制铜死亡，FDX1抑制剂、
WD 患者以肝脏及神经系统症状为主要表现， 线粒体靶向螯合剂及基因治疗联合铜死亡调控，为

铜毒性是器官损伤的核心原因，且肝脏常伴随DNA WD提供了更精准的新型干预策略。
损伤、脂质过氧化及线粒体功能障碍（图 2，表 1）。 2.4.3 亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）
其中，线粒体形态异常（如间质空间扩大、膜结构分 HD 是罕见的常染色体显性神经性遗传疾病，
离、大空泡形成）是WD早期肝损伤的标志性特征，肝 以精神、认知及运动功能渐进性丧失为特征，其病
脏症状可包括暴发性肝衰竭、血清氨基转移酶持续升 因是突变亨廷顿蛋白（Huntingtin，HTT）N 端多聚谷
高、黄疸及慢性肝炎。部分患者虽以神经系统症状为 氨酰胺重复序列异常扩展，主要导致纹状体和大脑
主，但仍存在肝脏铜蓄积，可能进展为肝硬化。 皮层脑萎缩。神经元内突变 HTT 蛋白聚集会造成
［42］
近年研究表明，WD 患者肝脏过量铜可通过抑 能量产生减少、氧化应激及神经退化 。
制核受体（nuclear receptors，NRS）功能及直接损伤 研究表明铜在HD发病中具有作用：HD患者及
线粒体引发病变。NRS 作为配体依赖型转录因子 HD 小鼠模型的纹状体中均检测到铜浓度异常升
参与基因表达调控，异常升高的铜会通过抑制 NRS 高。铜可与HTT蛋白N端组氨酸残基相互作用，促

Module 1：Wilson’s disease（WD） Module 4：cardiovascular disease（CVD）
Hepatocytes Mitochondrial （a）Atherosclerosis （b）Stroke
Hepatocyte Cu⁃mediated RCS
ATP7B fenton reaction dysfunction Early stage
mutation Hemorrhagic stroke
Fenton Mitochondrial Increased
Copper reaction Low Cu serum Cu
dysfunction
accumulation ROS （ATP，
DNA damage， Cu regulates
lipid peroxidation） VSMC VSMC growth
proliferate Lower Cu➝ and migration
Normal Cu Vascular
Lipid accumulation
<55 μg/g DNA damage Liver damage Cu affects Occlusion
LDL oxidation
Late stage
and
Inhibition of LXR inflammation
Nervous system WD Cu Lipid
Liver damage accumulation >250 μg/g peroxidation Nuclear receptors（LXR）
High Cu
Decreased
Module 2：nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD） Serum Cu
High glucose Increased Cu➝ Dual effect of Cu in vascular
（fructose） Hepatocyte Impaired Fat synthase Inflammation and plaque instability occlusion and resuscitation
mitochondrial （FAS）
β⁃oxidation upregulation Module 5：hereditary neuropathies
CTR1 Cu deficiency accumulation
Dietary Impaired β⁃oxidation （a）Menkes disease（MD） （b）Huntington’s disease（HD）
influences Fatty liver
Decreased serum/hepatic Cu Liver Brain
ATP7A
mutation Mutant HTT
mutation Elevated brain Cu
aggregation
Module 3：neurodegenerative diseases
（a）Alzheimer’s disease（AD）increased total/free serum Cu （b）Amyotrophic lateral sclerosis（ALS）
Decreased DβH
Cu deficiency/ Mutant SOD1 activity，
Amyloid Cu+Aβ➝Aβ aggregation（plaques）➝Neurotoxicity imbalance accumulation Systemic neurotransmitter
plaques copper abnormalities
Aβ Neurotoxicity deficiency
Cu accumulation
Oxidative Mutant SOD1 Blood vessels
stress
Amyloid Cu regulates Affects lactate
Neurofibrillary Neuronal Connective tissue
plaques Mitochondrial mitochondrial and energy
tangles damage defects
dysfunction enaymes production
Changes in Cu
Cu+Tau➝Tau phosphorylation➝Tangles➝Neuronal damage in spinal cord Neurodegeneration
图2 铜相关疾病及分子机制
Figure 2 Copper⁃related diseases and molecular mechanisms