Page 106 - 南京医科大学自然版

第46卷第9期
·1376 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年9月

NADPH氧化酶的转录因子，促进炎症性新生血管形 因激活发挥促肿瘤生成作用。一个备受争议的问
成；而铜依赖性蛋白 SOD1 能调节血管收缩与内皮 题是铜是否上调或下调c⁃Myc水平。先前的研究发
功能，其过表达可刺激VEGF产生、增强FGF诱导的 现，通过二硫苏糖醇增加细胞内铜离子浓度导致
血管生成与肿瘤发展，活性降低则会导致血管收缩 Wnt 通路中两个重要分子β⁃连环蛋白和c⁃Myc 的表
增加、内皮功能障碍及血管生成受损，进一步印证 达下降，从而抑制肿瘤生长。然而，最近一项研究
了铜稳态对铜增生介导血管生成的重要性。 认为，铜通过促进c⁃Myc在苏氨酸58和丝氨酸62位
在肿瘤转移方面，铜可通过激活代谢与增殖酶 点的磷酸化来提高其稳定性 ［51］ 。而c⁃Myc作为细胞
增强癌细胞转移能力。例如，铜是赖氨酰氧化酶 增殖的核心调控因子，其表达与稳定性的调控直接

（lysyl oxidase，LOX）和赖氨酰氧化酶样（lysyl oxidase⁃ 影响铜增生的强度与进程。
like，LOXL）蛋白的活性必需因子，这些蛋白能重塑 肿瘤细胞代谢水平也对肿瘤的生物学行为产
细胞外基质，并构建适宜肿瘤发展的微环境。另 生影响，铜离子可以通过与脂质或糖代谢通路中相
外，铜还可促进细胞表面 Notch 配体 Jagged1 脱落， 关分子的相互作用来调节肿瘤代谢。铜通过与降
进而推动肿瘤细胞迁移，而 Notch 通路广泛参与恶 解 cAMP 的磷酸二酯酶 3B（phosphodiesterase type
性肿瘤发生发展，通常被认为是肿瘤抑制因子，铜 3B，PDE3B）的半胱氨酸残基相互作用来调节脂
对该通路的调控进一步放大了铜增生的促转移效 解。此外，铜也被认为抑制核糖体蛋白 S6 激酶 K1
应（图3）。 （ribosomal protein S6 kinase K1，S6K1）及其下游糖
3.3 肿瘤代谢 酵解相关分子（包括 GLUT1、PKM2 和 LDHA）的表
已有研究报道了铜与脂解通路之间的强烈关 达，从而抑制肿瘤生长。铜对肿瘤代谢的双向调
联。Wnt 信号通路维持人类细胞的更新平衡，其基 节，最终会通过影响细胞能量供应与物质合成，调

Ⅰ. Tumorigenesis and cell proliferation Ⅱ. Angiogenesis and metastasis
Copper activates tyrosine kinases
Inflammation & NFκB pathway Angiogenesis
RTK Vascular endothelial cell
Cu XIAP
proliferation & migration
·VEGF
P P
ERK/MAPK pathway PI3K/AKT pathway NFκB activation ·TNF⁃α
RTK
·IL⁃1
Phosphorylation Cu Cu His117/His203 Pro⁃angiogenic ·IL⁃6
MEK1 PI3K PDK1 Autophagy activation factors： ·IL⁃8
His117/His203 Cu
Phosphorylation ·Fibronectin
Cu ULK1
P ATG13
ERK1/2 AKT phosphorylation
Transcriptional Tumor cell survival
regulation HIF⁃1α⁃dependent signaling
c⁃Myc/Cyclin D1 FOXO1a/FOXO4 HIF⁃1α
HIF⁃1α
Cell proliferation Cu stabilization
Copper Regulators
Ⅳ. Copper⁃dependent tumor proliferation（Cuproplasia） （Cu） VEGF expression Inflammatory
Cell growth promotion CCS ATOX1 angiogenesis
MAPK（MEK/ERK） PI3K/AKT/mTOR pathway
BRAF/KRAS mutations Cell cycle（G1→S）&
Cu Tumor metastasis
protein synthesis
Lipolysis & Glycolysis
MEK1/2 kinases Ou Wnt pathway inhibition Cu LOX/LOXL
n
Cyclin D1/c⁃Myc Enzymes
expression Cu β⁃catenin ECM remodeling
SLC31A1 high c⁃Myc S6K1 ECM Notch signaling
Epigenetic regulation expression EZH2 Tumor growth Lipid & glycolysis remodeling activation
P regulation Tumor cell migration
Ubiquitinase activity
GLUT1 Jagged1
Ou
Copper accumulation Cu Cu PDE3B upregulation
Cys38 of PKM2
PTEN
SMURF2 Silencing tumor LDHA Lipid/glucose
H3K27me3
p16 suppressor genes metabolism
Tumor energy supply
Comor
malignant transformation Ⅲ. Cancer cell metabolism
Copper：orange/gold；Proteins/enzymes：blue；Signaling pathway components：green/purple；Activation pathways：red arrows；Inhibition：red blunt arrows
图3 铜在肿瘤信号通路中的作用
Figure 3 Rhe role of copper in cancer signaling pathways