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第46卷第9期 吴法然，孙书宏，葛 新. 铜元素体内代谢机制及其在相关疾病中的作用与治疗潜力［J］.
2026年9月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1366-1382 ·1379 ·
激且依赖抗凋亡ROS信号转导，因此对ROS水平进 铜离子载体介导的细胞内铜递送策略，有望成为部
一步升高尤为敏感。基于此，双硫仑（disulfiram， 分肿瘤的有效治疗方法。
DSF）、伊利司莫等铜离子载体正被开发为癌症治疗 4.4 癌症化疗中的铜配合物
药物，其核心作用是诱导区别于凋亡、坏死、铁死亡 铂类药物是临床应用最广泛的一线化疗药，但
的新型细胞死亡方式——铜死亡。该过程通过介 其耐药问题严重影响疗效并限制临床应用。研究
导细胞内铜离子过载，经芬顿反应引发氧化损伤并 发现，铂类药物跨膜转运与铜稳态相关蛋白密切相
干扰细胞代谢，最终导致铜依赖型癌细胞发生致死 关，包括 CTR1、ATP7A、ATP7B 及 Atox1；其中 CTR1
性代谢紊乱，相关药物在临床试验中展现出克服肿 是铂类药物进入细胞的重要途径，可介导其跨膜运
瘤耐药的潜力。 输并促进细胞摄取，而肿瘤细胞可通过调控铜稳态
DSF属于二硫代碳酸盐家族，1951年被FDA批 机制获得铂类耐药性 ［59-60］ ，因此铜配合物有望在铂
准为首个酒精依赖治疗药物，通过抑制乙醛脱氢酶 类治疗中发挥关键作用。
（aldehyde dehydrogenase，ALDH）起效。近 30 年研 安德森癌症中心的Ⅰ期试点研究显示，5 例铂
究证实，DSF 与铜离子联用可治疗多种癌症：其在 类耐药的上皮性卵巢癌患者接受铜螯合剂联合卡
胃部酸性环境下还原为二乙基二硫代氨基甲酸酯 铂治疗后，1例部分缓解、3例病情稳定、1例疾病进
（diethyldithiocarbamate，DDTC），能强效螯合Cu（Ⅱ） 展，证实铜螯合剂在克服铂类耐药方面具有潜在价
形成抗癌活性显著的复合物。该复合物除不可逆抑 值。后续研究进一步验证了该效应在其他肿瘤中
制ALDH外，还可通过抑制泛素蛋白途径、NF⁃κB，产 的作用：TTM 可通过上调 CTR1 表达增强奥沙利铂
生 ROS，激活 MAPK 通路等发挥作用。尤为重要的 对人结直肠癌细胞的毒性，也可通过靶向 CTR1 增
是，DSF⁃Cu（Ⅱ）复合物可选择性杀伤具有自我更新 加顺铂加合物水平，提升宫颈癌模型对顺铂的敏感
和肿瘤起始能力的ALDH 肿瘤干细胞，进而抑制肿 性；同时 TTM 能降低 ATP7A 水平，增强顺铂在乳腺
+
瘤复发。作为已获批药物，DSF 药代动力学明确且 癌小鼠模型中的疗效。此外，D⁃pen 可通过下调
安全性良好，临床试验证实其具有抗肿瘤及化学增 ATP7A 表达，改善奥沙利铂耐药宫颈癌患者的铂类
敏效应；其可穿透血⁃脑屏障的特性适用于胶质母细 治疗效果。上述结果均表明，铜配合物与铂类药物
胞瘤治疗，Ⅰ期临床试验（NCT01907165）显示 DSF 联用时可作为化学增敏剂发挥作用。
联合替莫唑胺安全性可控且延长患者无进展生存
5 总结与展望
期，Ⅱ期研究（NCT03034135）也表明该联合方案耐
受性良好，但仍需筛选获益人群。 铜作为一种重要的微量元素，在人体中发挥着
伊利司莫是通过细胞表型筛选发现的小分子 极其重要的作用。铜的稳态平衡对维持生命体的
铜结合化合物，可增强紫杉醇的抗肿瘤活性，其与 正常功能非常重要，其摄取与外排过程都受到严格
Cu（Ⅱ）以 1∶1 比例形成复合物。体外实验证实，伊 的调控。铜可在 Cu（Ⅰ）与 Cu（Ⅱ）间转换，参与氧
利司莫能强效诱导肿瘤细胞产生 ROS，引发失控性 化还原等生化反应，作为 SOD、CCO、PDE3B 等蛋白
氧化应激并导致细胞死亡，因此依赖线粒体代谢的 的辅因子，对细胞代谢尤其是线粒体呼吸链不可或
肿瘤可能对其更为敏感。 缺。但过量游离铜可通过芬顿反应产生ROS，导致细
伊利司莫联合紫杉醇的方案已在多项针对晚 胞氧化损伤，干扰铁硫簇蛋白合成及金属蛋白功能，
期黑色素瘤的临床试验中评估：Ⅰ期试验显示该组 还可能促进铜依赖性肿瘤发生、血管生成与转移。
合耐受性良好，毒性谱与紫杉醇单药相近；Ⅱ期研 铜代谢紊乱与许多疾病等息息相关，其稳态失
究表明，加用伊利司莫可使患者中位无进展生存期 调也影响癌症的发生发展及治疗响应。铜稳态失
翻倍，疾病进展/死亡风险降低 41.7%，并提升总生 调兼具诱发疾病与推动进展的双重作用：一方面可
存率。尽管在一项针对初治晚期黑色素瘤患者的 直接触发疾病发生，另一方面通过加剧氧化应激、
大型随机双盲Ⅲ期研究中，该联合疗法未达到无进 干扰代谢通路等间接途径加速疾病进展；其作用机
展生存期终点，但预设亚组分析显示，基线 LDH 水 制在不同疾病中既有共性特征，又因受累器官的生
平正常的患者预后改善有统计学意义。鉴于 LDH 理特性呈现组织特异性。
活性升高与肿瘤乏氧相关，这一结果与伊利司莫发 铜螯合剂可通过抑制血管生成、阻滞肿瘤进
挥作用所需的活跃线粒体呼吸机制相符 ［58］ 。综上， 展、抑制 NF⁃κB、HIF⁃1α、LOX 等通路发挥抗肿瘤作
