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第46卷第9期          吴法然，孙书宏，葛 新. 铜元素体内代谢机制及其在相关疾病中的作用与治疗潜力［J］.
                  2026年9月                     南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1366-1382                      ·1377 ·


                控铜增生的进程，而铜增生的异常激活也会反向推                            损伤，促进肿瘤恶性进展与耐药性形成。
                动肿瘤代谢的重编程，形成恶性循环                 ［52］ 。总之，铜           另一方面，铜死亡具有显著的抑瘤效应，其核
                在癌症信号通路和癌症特性中直接或间接发挥作                             心价值在于可特异性靶向杀伤肿瘤细胞：高代谢肿
                用，其通过增殖、血管生成、代谢调控等多种途径介                           瘤细胞对铜死亡尤为敏感，且特定遗传背景的肿瘤
                导的铜增生过程，是铜促肿瘤作用的核心体现。                             细胞存在铜死亡脆弱性，如 ARID1A 缺失的肝细胞
                                                                  癌、携带 SF3B1 突变的急性髓系白血病，分别因对
                4  铜相关潜在肿瘤治疗策略
                                                                  TCA 循环高度依赖、铁硫簇蛋白生物合成缺陷而对
                    结合当前对新发现的铜依赖性信号靶点和途                           铜超载诱导的铜死亡表现出高度敏感性                    ［56］ 。同时
                径的最新研究进展，越来越多的研究聚焦于开发铜                            铜死亡过程中肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式
                相关的治疗策略（表2）。由于铜在癌症进展中的关                          （damage⁃associated molecular pattern，DAMP），作为
                键作用，其正在成为抗癌治疗的一个有吸引力的靶                           “警报信号”招募并激活树突状细胞、细胞毒性 T 细
                点。目前有两种主要方法来调节铜平衡：铜耗竭的                            胞等免疫细胞，将免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境转
                螯合剂和铜补充的离子载体，其中铜螯合剂可以结                            化为免疫细胞浸润的“热”肿瘤，进一步强化抗肿瘤
                                                                                              ［57］
                合铜并降低铜的生物利用度，而铜离子载体则可以                            效应，为免疫联合治疗创造条件 。
                将铜转运到细胞内，从而提高细胞内铜的水平。                             4.2  铜螯合剂

                4.1  铜死亡                                              铜螯合剂最初用于治疗铜在肝脏蓄积的常染色
                    铜死亡区别于凋亡、坏死、焦亡及铁死亡，其以                         体隐性遗传病WD，后被证实可抑制血管生成、阻碍
                线粒体代谢依赖为核心特征，通过铜离子介导的蛋白                           肿瘤生长转移，其抗肿瘤活性已在鳞状细胞癌、肺癌、
                毒性应激引发肿瘤细胞死亡，同时参与肿瘤发生、发                           乳腺癌等多种肿瘤中得到广泛验证，代表性药物包括
                                         ［53］
                展及治疗应答的多环节调控 ，呈现出显著的双向                            曲恩汀、TTM和 D ⁃青霉胺（D⁃penicillamine，D⁃pen）。
                作用特征，为肿瘤精准治疗提供了全新的分子靶点                                曲恩汀于 1969 年研发，铜螯合能力弱于D⁃pen
                与研究视角。铜死亡的核心分子机制在于，过量铜                            但毒性更低，其多胺结构可螯合铜并通过尿液排
                离子进入肿瘤细胞后，经 FDX1 还原为更具毒性的                         泄。TTM是高特异性铜螯合剂，钼酸盐本身对铜亲
                Cu（Ⅰ），Cu（Ⅰ）可直接结合线粒体三羧酸循环中的                        和力极低，转化为TTM后可与Cu（Ⅰ）、Cu（Ⅱ）形成
                脂酰化关键酶（如DLAT、DLST），诱导这类蛋白通过                       不溶性铜⁃钼⁃硫簇排出体外。D⁃pen是1953年分离
                二硫键发生寡聚化聚集，同时导致铁硫簇蛋白不稳                            的青霉素代谢副产物，属强效金属螯合剂，除铜外
                定并降解，二者共同引发严重的蛋白质毒性应激，                            还可结合镍、锌、铅等二价阳离子，其细胞毒性与硫
                最终导致线粒体功能崩溃及肿瘤细胞死亡，这一过                            醇基团相关 ；该药物可通过耗竭铜来延缓肿瘤生
                                                                            ［2］
                程依赖于线粒体电子传递链的活性，且无法被已知                            长，减少血管化及降低细胞间黏附分子/CD54 表达，
                的其他细胞死亡抑制剂阻断。                                     还能抑制 LOX 活性，损害胶原交联，降低 VEGF 表
                    在肿瘤发生发展过程中，铜死亡呈现出“双刃                          达，延缓胶质母细胞瘤进展。
                剑”式的双向调控作用。一方面，铜死亡可被肿瘤                                铜螯合剂可通过抑制病变血管化延迟肿瘤转
                细胞利用形成抗凋亡优势，助力肿瘤进展：肿瘤细                            移，该作用已在兔 VX2 肿瘤、肝癌小鼠等模型中得
                胞普遍存在铜代谢重编程，通过上调铜转运蛋白                             到证实，其抗转移机制可能与阻止血管生成及宏观
                CTR1的表达增强铜摄取，并调整铜伴侣蛋白分布，                          转移瘤形成相关的内皮祖细胞募集有关。在HER2/
                优先满足自身快速增殖、血管生成及转移所需的能                            neu转基因小鼠中，铜耗竭可缩小肿瘤、抑制血管生
                量与生物合成需求         ［54］ 。同时肿瘤细胞可通过多种                成并阻碍微肿瘤向宏肿瘤进展；曲恩汀、D⁃pen 和
                机制抵抗铜死亡，其中缺氧微环境中的HIF⁃1α发挥                         TTM 在间皮瘤小鼠模型中也能抑制肿瘤生长与血
                关键作用，其通过双轴调控形成铜死亡抵抗屏障，                            管生成。
                既上调PDK1/3导致DLAT磷酸化并泛素化降解，又                            不同铜螯合剂的抗肿瘤作用具有特异性：曲恩
                直接诱导MT2A表达，螯合线粒体内的铜离子，降低                          汀可抑制 IL⁃8 表达，降低 CD31 水平并抑制内皮细
                其生物可利用性 。此外 Wnt/β⁃catenin 通路激活、                   胞增殖，在肝癌中发挥抗肿瘤作用；D⁃pen联合低铜
                              ［55］
                AKT1介导的FDX1磷酸化等也可赋予肿瘤细胞及肿                         饮食可降低胶质肉瘤移植瘤的重量与血管密度。
                瘤干细胞铜死亡抵抗能力，帮助肿瘤细胞逃避铜毒性                           TTM是研究最深入的铜螯合剂，在胰腺神经内分泌
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