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第46卷第9期
·1372 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年9月
SOD1 可将超氧阴离子解毒为过氧化氧，其过表达 谢，铜过量促进氧化重塑；因此维持铜稳态对心肌
能降低 ROS 水平、增加神经干细胞存活，保护啮齿 收缩储备至关重要。
动物大脑免受缺血损伤，SOD1 也可通过保护脑血 多组学及生物信息学研究发现，铜死亡相关含
管系统挽救卒中后大鼠大脑。 亮 氨 酸 重 复 序 列 的 免 疫 蛋 白 超 家 族 基 因
但铜也可能加重缺血性卒中：内皮祖细胞 （immunoglobulin superfamily containing leucine rich
（endothelial progenitor cell，EPC）可促进缺血脑组织 repeat，ISLR）在扩张型、缺血性心肌病相关HF中均显
血管生成与内皮功能恢复，而铜能通过升高血小板 著上调，可作为跨病因HF的新型预测标志物 ［37- 38］ 。治
反应蛋白⁃1水平抑制EPC功能，进而加重小鼠缺血 疗方面，铜螯合剂四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate，
性卒中。此外，一项纳入 3 425 例参与者的临床调 TTM）可抑制心肌铜摄取、保护心功能；PPARα激动
查发现，血清铜与女性脂质水平呈正相关，提示铜 剂 Pirinixic acid 可通过下调 ISLR 表达，改善压力超
可能通过影响脂质代谢诱发卒中，这一结论仍需前 负荷诱导的心功能障碍及心肌纤维化 ［38］ ，为 HF 靶
瞻性研究证实。铜水平与卒中风险呈双向关联，通 向治疗提供新策略，同时铜死亡相关调控网络也为
过氧化应激与血管生成障碍双重机制加剧缺血⁃再 HF机制解析提供新视角。
［30］
灌注损伤，靶向铜稳态干预有望缩小梗死体积 。 2.4 遗传性神经病
铜死亡在卒中（尤其是缺血性卒中、心源性卒中） 2.4.1 门克斯病（Menkes disease，MD）
神经损伤及疾病进展中发挥关键作用，主要涉及铜稳 MD是由ATP7A基因突变引发的X连锁隐性遗
［31］
态失衡、线粒体功能障碍及免疫微环境紊乱 。缺血 传病，主要影响铜代谢。该突变会导致肠道功能性
性卒中后，铜稳态调控异常，ATP7A/B 表达下调、 ATP7A缺失，造成肠上皮细胞铜蓄积、血液铜排泄减
CTR1介导的铜摄取增加，导致神经元铜过载，触发 少，进而抑制铜依赖性酶活性，同时异常调控铜死亡
FDX1 依 赖 性 铜 死 亡 ，诱 导 线 粒 体 脂 酰 化 蛋 白 通路相关分子（FDX1、DLAT等），最终引发细胞代谢
（DLAT、DLD 等）异常聚集、铁硫簇蛋白失稳，加剧 紊乱与多系统损伤。MD具有致命性，患者多在幼年
神经损伤 ［32］ 。心源性卒中时，11个铜死亡相关基因 期死亡，核心症状包括智力发育迟滞、体温过低、神经
表达异常，可作为疾病分型及诊断的潜在靶点 。 元退变、骨折、毛发皮肤异常及广泛血管异常等。
［33］
2.3.3 心力衰竭（heart failure，HF） 大脑铜缺乏是 MD 的关键病理特征之一，会损
HF 影响全球超过 6 400 万人，发达国家成人患 害多巴胺β羟化酶（dopamine β⁃hydroxylase，DβH）等
病率为1%~2%，且多数患者合并其他疾病。衰竭心 铜依赖性酶的功能，而DβH对神经递质合成至关重
肌常被比作“燃料耗尽的发动机”，核心原因是线粒 要。MD 患儿的儿茶酚胺前体多巴胺羟基苯丙氨酸
体能量转换（生成 ATP）能力受损，而铜作为线粒体 水平升高，提示 DβH 活性降低，进而导致突触形成
中COX的关键组成部分，缺乏时会导致线粒体功能 与轴突生长受损，表现为肌张力低下和癫痫发作。此
障碍 ［34］ 。研究显示，HF小鼠经5周饮食诱导铜缺乏 外，大脑中COX活性下降会引发线粒体功能障碍及
后，会出现心肌功能障碍；而后续研究证实，铜缺乏 脑内乳酸酸中毒，这也是神经元退变的重要原因。
诱导的 HF 具有可逆性——铜缺乏小鼠补充铜 4 周 除大脑外，MD患者的心脏、肝脏、肌肉、皮肤及
后，心脏舒张、收缩功能及对β⁃肾上腺素能刺激的迟 结缔组织均存在铜水平降低。心脏铜缺乏与法洛
钝反应均完全恢复，这提示β⁃肾上腺素能受体（β⁃ 四联症等先天性心血管畸形相关，可在新生儿期显
adrenergic receptor，β⁃AR）信号转导异常可能参与 现；而皮肤、肌肉及结缔组织中，ATP7A功能缺陷会
HF发病，恢复该受体水平或为潜在治疗靶点（图2， 导致脂氧合酶活性下降，使得弹性蛋白和胶原蛋白
表1）。 的赖氨酸、羟赖氨酸氧化受阻，减少共价交联物形
但另有研究呈现相反关联：一项纳入 1 504 例 成（该物质为组织提供张力与弹性），最终引发骨质
的Meta分析发现，血清铜水平高与HF显著相关；血 疏松、皮肤松弛、动脉瘤及自发性骨折等结缔组织
清铜/锌比值升高不仅与肺癌、衰老、肺炎 ［35］ 、缺血性 异常（图2，表1）。
心脏病等相关，还与芬兰中老年男性 HF 风险增加 系统性铜缺乏是 MD 多器官衰竭的根源，早期
有关 ［36］ ；同时，CP水平升高与HF风险增加及预后不 铜替代可显著改善神经与心血管预后。2026年1月，
良相关。目前，HF 患者血清铜与心肌铜含量是否 美国食品药品监督管理局批准全球首款MD靶向铜
存在关联，仍需进一步探讨。铜缺乏损害能量代 替代疗法 Zycubo（铜组氨酸），通过皮下注射直接补
