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第46卷第9期
               ·1370 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              谢紊乱，进而影响造血过程的正常进行                  ［11］ 。铜与锰      谱，涵盖非酒精性单纯性脂肪肝与非酒精性脂肪性
              也存在显著的协同效应，铜参与胞质 Cu/Zn⁃SOD 的                      肝炎，可进展为肝硬化及肝细胞癌。流行病学数据
              构成，锰则参与线粒体锰超氧化物歧化酶（Mn⁃SOD）                        显示，全球 NAFLD 患病率接近30%，是目前最常见
              的合成，两种酶分别在细胞质与线粒体中发挥作                             的慢性肝病，且被认为是代谢综合征的肝脏表现 。
                                                                                                          ［17］
              用，协同构建起全细胞范围的抗氧化网络，全面清                                 NAFLD的发病机制尚未完全明确，但铜稳态失
              除机体代谢过程中产生的自由基，有效保护细胞免                            衡与其密切相关。动物实验显示，NAFLD模型肝脏
              受氧化损伤 。                                           铜含量降低，人体研究也证实，成人及儿童 NAFLD
                        ［12］
                  拮抗作用主要表现为不同元素间竞争结合位                           患者的血清、肝脏及毛发中均存在铜缺乏                   ［18］ 。铜缺
              点、干扰吸收转运或引发毒性相互抑制，其中以铜                            乏可下调线粒体及过氧化物酶体中游离脂肪酸的β
              与其他金属元素的拮抗最为典型，过度拮抗会打破                            氧化，还会导致线粒体形态与功能异常，进一步限
              铜稳态，引发生理异常。锌对铜具有显著拮抗作                             制脂肪酸β氧化并促进肝细胞脂肪变性。铜缺乏与
              用，当机体摄入过量锌时，会诱导肠道黏膜细胞合                            NAFLD进展呈正反馈循环，补铜可恢复脂肪酸氧化
              成 MT，该蛋白对铜的亲和力显著高于锌，可优先结                          并减轻肝脏脂质沉积。
              合肠道内的铜离子，阻碍铜的肠道吸收并促进其排                                 铜死亡已被证实是驱动 NAFLD 从单纯脂肪变
              泄，长期过量摄入锌可能导致继发性铜缺乏，进而                            性 向 脂 肪 性 肝 炎（non ⁃ alcoholic steatohepatitis，
              引发贫血、神经发育异常等病理改变                 ［13］ 。与锌对铜       NASH）、肝纤维化进展的关键机制，且相关研究已
              的拮抗不同，铁对铜的拮抗作用主要发生在铜过量                            从机制解析向靶向治疗转化（图 2，表 1）。NAFLD
              蓄积的状态下，生理剂量范围内铜与铁呈现协同作                            患者肝脏存在明显铜稳态失衡，表现为铜摄取蛋白
              用，而铜过量时可通过芬顿反应生成大量羟基自由                            SLC31A1 上调、排泄蛋白 ATP7B 下调，肝细胞铜过
              基，引发氧化应激反应，损伤铁代谢相关蛋白（如转                           载后激活铁氧还蛋白 1（ferredoxin 1，FDX1）依赖性
              铁蛋白、铁蛋白等），干扰铁的正常转运与储存过                            铜死亡通路，诱导线粒体脂酰化蛋白聚集、铁硫簇
              程，导致铁在组织中的异常沉积，进而引发组织损                            蛋白降解，引发肝细胞死亡并释放损伤因子，形成
              伤 ［14］ 。除此之外，铜与汞、镉、铅等重金属离子也存                     “铜死亡⁃炎症”正反馈环，同时推动肝星状细胞
              在拮抗关系，铜可与这类重金属离子竞争机体中的                           （hepatic stellate cell，HSC）活化与肝纤维化      ［19］ 。临
              结合位点（如MT、酶活性中心等），从而减少重金属在                         床研究证实铜死亡核心基因［FDX1、二氢硫辛酰胺
              体内的蓄积，降低其毒性作用，但需注意，铜自身过量                          S⁃乙酰转移酶（dihydrolipoamide S⁃acetyltransferase，
              蓄积也会产生氧化毒性，因此需严格维持二者的拮抗                           DLAT）等］可作为 NASH 诊断标志物            ［20］ 。而治疗领
              平衡。                                               域取得重要突破：大蒜活性成分 DATS 可通过调控
                                                                RAB18相分离抑制HSC脂滴自噬，特异性诱导活化
              2  铜相关疾病
                                                                HSC 铜死亡以减轻肝纤维化            ［21］ ；铜螯合剂、FDX1抑
                  铜稳态失衡引发的铜代谢异常主要表现为铜                           制剂等可抑制肝细胞铜死亡，为NAFLD/NASH提供
              缺乏与铜过载两种核心形式，二者虽表现形式截然                            新的靶向干预方向，且铜死亡与铁死亡的联合调控
              相反，却均会通过差异化的分子调控机制，在肝脏、                           被证实能更有效地延缓疾病进展。
              神经、心血管等多个机体关键系统中诱发一系列病                            2.2  神经退行性疾病
              理改变，成为各类疾病发生的核心病理诱因，同时                            2.2.1 AD
              进一步推动疾病的进展与恶化              ［15-16］ 。铜稳态失衡所             AD 是最常见的神经退行性疾病，其核心病理
              介导的这两类代谢异常，看似是独立的病理状态，                            特征为灰质中淀粉样斑块与神经原纤维缠结沉积，
              实则共同构成了铜相关疾病的核心发病基础，也让                            这源于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，
              原本累及不同器官、临床表现迥异的各类疾病，因                            APP）异常加工导致的β⁃淀粉样蛋白（amyloid⁃β，
              铜代谢的异常调控形成了内在的病理关联，为从铜                            Aβ）聚集及微管相关Tau蛋白异常聚集。越来越多
              代谢调控角度开展疾病研究与靶向干预提供了重                             的证据表明，铜稳态失衡与AD发病机制密切相关，
              要的理论支撑。                                           且铜可与Aβ、Tau等关键病理因子相互作用                   ［22］ 。值

              2.1  肝功能障碍                                        得注意的是，血清游离铜水平随年龄增长升高，AD
                  NAFLD 是以肝脏脂肪蓄积为核心特征的疾病                        患者血清总铜及游离铜水平均高于健康对照组，且
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