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第46卷第9期          吴法然，孙书宏，葛 新. 铜元素体内代谢机制及其在相关疾病中的作用与治疗潜力［J］.
                  2026年9月                     南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（9）：1366-1382                      ·1371 ·


                其老年斑中检测到高浓度铜。过量铜能以高亲和                             2.3  心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）
                力与Aβ肽结合，促进Aβ聚集并增强神经毒性，还可                          2.3.1 AS
                诱导神经毒性二酪氨酸连接β⁃淀粉样二聚体形成，                               AS是血管内膜脂质沉积相关的炎症性疾病，可
                阻碍其降解为单体，进而参与淀粉样沉积；而体外                            致血管闭塞并促进CVD进展，其不稳定状态还可能
                实验中，从Aβ肽中螯合铜可抑制其积累、促进降解，                          引发斑块脱落与血管壁损伤。该病发展与铜稳态
                同时减少羟自由基产生及氧化损伤，最终降低细胞                            分子密切相关：过量低密度脂蛋白（low⁃density
                死亡（图 2，表 1）。铜⁃Aβ/Tau 相互作用将金属稳态                    lipoprotein，LDL）氧化是核心机制，ATP7A下调可减
                失衡与神经退变直接耦合，去铜策略被视为延缓                             轻巨噬细胞THP⁃1细胞介导的LDL氧化并减少其浸
                AD进展的潜在突破口。                                       润；ATOX1与ATP7A还共同参与铜诱导的血管平滑
                    研究表明，铜死亡同样是AD神经元损伤、疾病                         肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）生长，而
                进展的重要机制。AD 患者脑内不稳定铜水平升                            VSMC 迁移是疾病及血管损伤后重塑的关键（图 2，
                高，Aβ1⁃42 可上调 CTR，导致神经元铜过载，诱发                      表1）。
                DLAT寡聚化、铁硫簇蛋白丢失，抑制线粒体呼吸并                              铜可通过抑制炎症通路调控疾病，如Cu（Ⅱ）配
                加剧氧化应激，最终导致神经元死亡                 ［23］ 。铜螯合剂       位聚合物能抑制Notch信号通路，减少病变炎症；适
                可缓解该进程，铜死亡相关基因也为 AD 诊断及靶                          量补充铜可降低内皮细胞死亡、缩小斑块                   ［25］ 。膳食
                向治疗提供了新方向。                                        铜水平也影响疾病易感性：研究显示，兔子每日摄

                2.2.2  肌 萎 缩 侧 索 硬 化 症（amyotrophic lateral        入 1~3 mg 铜可降低 AS 风险，缺乏或过量均会增加
                sclerosis，ALS）                                    风险，但血管壁中铜减少的原因仍不明确。铜在AS
                    ALS 是一种渐进性致死疾病，以运动神经元选                        中呈阶段依赖性双向作用，维持生理铜水平是预防
                择性退化引发肌肉无力、萎缩为核心症状。其中                             血管重塑的关键。
                10%~20%为常染色体显性家族性病例，其余为散发                             铜死亡在驱动 AS 进展中主要介导血管内皮细
                性病例。在ALS病理过程中，CCS与SOD1的相互作                        胞、平滑肌细胞及巨噬细胞损伤，调控斑块稳定
                用异常，会减少向线粒体的铜输送，导致稳定性差                            性。紊乱血流可诱导内皮细胞CTR1与线粒体铜转
                的 SOD1 积累，进而引发运动神经元毒性功能丧失                         运蛋白 SLC25A3 相互作用，增加线粒体铜蓄积，触
                效应；研究显示，过表达CCS会加速SOD1G93A突变                       发脂酰化蛋白聚集、铁硫簇蛋白失稳，诱导内皮细
                小鼠的神经系统缺陷并缩短其寿命。                                  胞铜死亡，进而加剧AS病变            ［26］ 。线粒体靶向铜螯合
                    铜在 ALS 发病机制中的作用仍需深入探索，但                       纳米颗粒能有效缓解紊乱血流诱导的铜死亡及AS进
                已有研究揭示了部分关联：铜缺乏会增强突变                              展，为靶向治疗提供新策略。此外，铜死亡相关基因
                SOD1 的异常疏水性，加剧其相互作用受损及神经                          可作为AS潜在诊断生物标志物，其调控网络为疾病
                毒性，而补充铜可逆转该效应；SOD1G37R突变小鼠                        机制解析提供了新视角 。
                                                                                      ［27］
                脊髓中，超50%的突变SOD1未充分结合铜，含铜化                         2.3.2 卒中
                合物处理可降低金属缺陷型SOD1水平并增加完全                               卒中是全球第二大死亡原因              ［28］ ，但铜与卒中的
                结合铜的 SOD1 池（图 2，表 1）。此外，无论突变                      关联研究结论存在矛盾。一项纳入777例参与者的
                SOD1的铜结合能力如何，其在培养细胞及SOD1转                         Meta分析显示，缺血性卒中患者血清铜水平显著高
                基因小鼠脊髓中的聚集体均呈低铜状态，且铜缺乏                            于对照组；而2013—2018年全国健康与营养检查调
                程度与ALS 临床严重程度相关。                                  查的病例对照研究表明，卒中风险与膳食铜摄入量
                    铜过量还可能加剧氧化损伤，铜稳态失衡驱动                          呈负相关    ［29］ 。此外，急性出血性卒中患者血清铜水
                突变 SOD1 毒性构象，精准调控铜浓度将减轻运动                         平低于健康对照组，也有研究发现血浆铜仅与缺血
                神经元代谢危机。同时，铜过量可通过靶向线粒体                            性卒中高风险相关，与出血性卒中无关。
                脂酰化蛋白、诱导铁硫簇蛋白失稳，触发FDX1依赖                              这些矛盾结果可能源于混杂因素调整差异，且
                性铜死亡，加剧运动神经元损伤               ［22］ 。此外，铜死亡         鲜有研究系统评估铜与卒中亚型、阶段的关联，因
                相关基因在ALS 患者中存在显著表达异常，其突变                          此其具体作用机制尚未明确（图2，表1）。从保护作
                谱分析为疾病发病机制解析及诊断靶点筛选提供                             用来看，铜作为铜依赖性SOD和CP的辅助因子，参
                                                                                                   ［1］
                了新依据 。                                            与细胞呼吸电子传递及代谢氧化反应 ；其中Cu/Zn⁃
                        ［24］
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