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第46卷第9期
               ·1374 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年9月


              进其聚集，体外实验显示铜能结合含17~68个谷氨酰                         下 游 细 胞 外 信 号 调 节 蛋 白 激 酶（extracellular
              胺残基的HTT蛋白，而Fe、Zn无此结合能力，且铜螯                        regulated protein kinases，ERK），最终促进细胞迁移
              合剂可抑制突变HTT聚集，补充铜则会促进聚集。                           与增殖   ［47］ 。同时，铜可通过 PI3K⁃AKT 通路实现下
                  此外，铜可通过抑制琥珀酸脱氢酶（succinate                     游激活：一方面直接激活 PI3K 以启动 AKT，另一方
              dehydrogenase，SDH）、乳酸脱氢酶（lactate dehydro⁃         面结合丙酮酸脱氢酶激酶 1（pyruvate dehydrogenase
              genase，LDH）等线粒体脱氢酶加速HD进展（图2，表                     kinase 1，PDK1）的组氨酸 117/203 位点导致 AKT 激
              1）。大脑中LDH对乳酸代谢至关重要，神经元依赖                          活，双重途径共同促进癌细胞增殖与肿瘤生长，这
              星形胶质细胞释放的乳酸供能，而 HD 患者纹状体                          也是铜增生介导细胞恶性增殖的核心分子基础。
              的乳酸清除率显著降低，这与LDH抑制剂处理小鼠                                铜还通过调控炎症及相关信号通路参与肿瘤
              的神经元退化表型相似，提示铜可能通过抑制乳酸                            发生：它与 NF⁃κB 通路相互作用，炎性细胞因子可
              代谢关键酶参与HD发病。                                      升高细胞内铜水平并激活 X 连锁凋亡抑制蛋白（X⁃
                  纹状体铜升高与突变HTT聚集呈正反馈，去铜                         linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP），进而促进
              治疗可恢复能量代谢并减缓神经元丢失。相关基                             NF⁃κB激活与肿瘤发生         ［48］ ；此外，丝裂原活化蛋白激
              因可作为潜在标志物，铜螯合剂及HTT靶向制剂联                           酶（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）通路的
              合铜死亡调控，为HD治疗提供新方向 。                               激活依赖铜离子，铜可直接结合丝裂原活化蛋白激
                                               ［43］
                                                                酶激酶 1（mitogen⁃activated protein kinase kinase 1，
              3  铜在肿瘤信号通路中的作用
                                                                MEK1），促进 ERK1/2 磷酸化并激活下游 c⁃Jun 氨基
                  铜稳态失衡引发的病理改变并非仅局限于肝                           末端激酶（c⁃Jun N⁃terminal kinase，JNK），从而调节
              脏、神经、心血管等经典器官系统的原发性疾病，其                           肿瘤生长，为铜增生驱动的肿瘤发生提供了炎症相
              还通过调控氧化应激、细胞代谢、信号通路等核心                            关的通路支撑。
              生物学过程的共性机制，与细胞的异常增殖、恶性                                 自噬通路的异常激活可帮助肿瘤细胞回收代
              转化密切关联       ［44］ 。肿瘤细胞作为代谢异常的增殖                  谢废物、逃避凋亡并满足能量需求，而铜可直接结
              型细胞，对铜的摄取、蓄积及利用模式与正常细胞                            合 Unc⁃51 样自噬激活激酶（unc⁃51 like autophagy
              存在显著差异      ［45］ ，铜在肿瘤微环境及细胞内的异常                  activating kinase，ULK），调 控 自 噬 相 关 蛋 白 13
              稳态，成为推动肿瘤发生、发展、血管生成及转移的                          （autophagy related 13，ATG13）的磷酸化与激活，促
              重要驱动力，也让铜代谢调控成为肿瘤靶向治疗的                            进自噬复合体形成并推动肿瘤生长。在B⁃Raf原癌
              重要研究方向。                                           基因驱动的肺腺癌细胞中，CTR1 缺失会导致铜浓
                  大量研究表明铜可能参与细胞增殖相关信号                           度下降，直接造成MEK1/2和ULK1/2 这两种关键激
              通路的激活，结合并激活多个信号通路中的关键分                            酶功能降低      ［49］ ，而铜的蓄积则会通过激活该类激
              子，导致肿瘤发生、细胞增殖、血管生成、肿瘤转移                           酶，持续推动铜增生依赖的肿瘤细胞恶性增殖。
              和糖酵解增强、脂质代谢重编程等改变（图 3）。因                          3.2  血管生成与转移
              此铜在癌症进展中的作用一直是肿瘤研究的热                                   铜在肿瘤血管生成与转移中发挥关键作用。血
              点。最近，许多研究揭示了不同癌症中铜代谢的独                            管生成方面，铜可直接刺激血管内皮细胞增殖与迁移，
              特模式。在包括乳腺癌、妇科癌、肺癌、胰腺癌、胃                           这是肿瘤血管生成的起始步骤 ；同时能激活碱性成
                                                                                           ［50］
              癌、食管癌、结直肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胆                          纤 维 细 胞 生 长 因 子（basic fibroblast growth factor，
              囊癌和血液恶性肿瘤在内的多种癌症组织及患者                             bFGF）、血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial
              血清中均观察到铜浓度升高。                                     growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis

              3.1  肿瘤发生与增殖                                      factor α，TNF⁃α）及白介素（interleukins，IL）⁃1、IL⁃6、
                  铜增生指铜依赖的细胞生长与增殖过程，涵盖                          IL⁃8 等多种促血管生成因子。此外，铜与缺氧诱
              肿瘤形成与增生两种情形，既包括铜通过信号通路                            导因子⁃1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，
              产生的原发性、继发性效应，也包含酶促与非酶促形                           HIF⁃1α）通路关联紧密：通过依赖 CCS 的方式介导
              式的铜调控活性       ［46］ 。铜是受体酪氨酸激酶（receptor            HIF⁃1α与靶基因启动子结合，上调其表达，且在常
              tyrosine kinase，RTK）相关信号通路的关键参与者，                 氧条件下也能增强 HIF⁃1α 稳定性，促进 VEGF 等
              无需配体即可结合 RTK 并诱导其磷酸化，进而激活                         基因表达以诱导血管生成。并且，ATOX1 可作为
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