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第41卷第1期              任筱寒，王尚乾，秦 超. 免疫检查点抑制剂在泌尿系统恶性肿瘤中的应用［J］.
                  2021年1月                     南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（01）：141-148                       ·143 ·


                                                                  达到6个月无疾病进展生存期（PFS）和6个月OS的
                3  PD⁃1/PD⁃L1 与 CTLA⁃4 抑制剂在泌尿系统肿瘤
                                                                  比例分别为 30%和 67%，PD⁃L1 高表达患者的 ORR
                的应用
                                                                  明显高于全部患者，可达 38%。以 10%的 PD⁃L1 表
                3.1  尿路上皮癌                                        达为界，PD⁃L1 表达越多，对 Pembrolizumab 的缓解
                    目前临床上对于尿路上皮癌的治疗策略正逐                           率越高。
                渐从晚期系统治疗向早期疾病诊断、从单药治疗向                                目前一项正在进行患者募集的Ⅲ期、随机、开
                多因素治疗过渡        ［11-14］ 。根据既往的临床指南        ［15-16］ ，  放、多中心全球研究       ［20］ ，其目标纳入1 005例不可手
                2016年之前，化疗是局部晚期或转移性尿路上皮癌                          术切除的Ⅳ期尿路上皮癌患者（一线），根据是否适
                患者的唯一选择，对无禁忌的患者，含铂化疗联合用                           合顺铂治疗（适合vs.不适合）、PD⁃L1表达状态（高vs.
                药方案依旧是标准疗法。含卡铂化疗的临床试验结                            低/阴性）、脏器转移（有vs.无）分层，按照1∶1∶1配对
                果很少，在 3 期临床试验中的中位生存期是 9 个                         分为3组（n=335）。第1组第1阶段接受Durvalumab
                月 ［17］ 。但当含铂化疗失败之后，患者继续存活期很                       静脉注射 1 500 mg（4 周 1 次）与 Tremelimumab（抗
                短，且备选药物（紫杉醇类、培美曲塞、长春氟宁）毒                          CTLA⁃4）静脉注射75 mg（4周1次），共4次。第1阶
                性较大。                                              段治疗完成后接受 Durvalumab 静脉注射 1 500 mg
                3.1.1 局部晚期或转移性患者的一线治疗                            （4 周 1 次），直到确定疾病进展。第 2 组接受 Dur⁃
                    免疫检查点抑制剂对于尿路上皮癌的治疗已                           valumab 静脉注射 1 500 mg（4 周 1 次），直到确定疾
                取得初步成果。最近的一项多中心、单臂、双队列                            病进展。第3组接受顺铂+吉西他滨或卡铂+吉西他
                Ⅱ期 IMvigor 210 研究  ［18］ ，队列一为 119 例一期顺铂           滨的标准治疗（Soc）。该研究评估的主要终点为OS
                不耐受患者每 3 周 1 次予 Atezolizumab 1 200 mg Ⅳ           的比较（所有参与者联合治疗 vs. SoC；PD⁃L1阳性患
                治疗直至进展，与队列二纳入含铂治疗进展的局部                            者单药治疗 vs. SoC），次要终点为单药及联合治疗
                晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）比较，进而评估                           的PFS、ORR、健康相关生存质量（HRQoL）、药代动力
                Atezolizumab对不适合顺铂治疗的mUC患者的疗效                     学（PK）、安全性，以此来用于评估Durvalumab一线治
                和安全性。中位随访时间为 17.2 个月。该研究采                         疗晚期/无法切除或转移性尿路上皮癌的疗效与安
                用 Ventana PD⁃L1（SP142）法作为 PD⁃L1 的检测方              全性。该研究计划于2019年9月完成，其最终结果
                法，免疫组化结果显示，PD⁃L1高表达（27%），PD⁃L1                    值得期待。
                低表达或表达阴性（73%）。客观缓解率（ORR）在全                        3.1.2 局部晚期或转移性患者的二线治疗
                部患者中为23%，在PD⁃L1高表达组为28%，在PD⁃                          近期共有6项关于局部晚期或转移性患者二线
                L1 低表达或阴性表达组为 21%。中位总生存期                          治疗的研究     ［21-26］ ，其全部患者的ORR都优于二线化
               （OS）在全部患者中为15.9个月，在PD⁃L1高表达组                       疗的平均ORR（12%） 。6项中仅1项研究的OS低
                                                                                     ［12］
                为12.3个月，在PD⁃L1低表达或阴性表达组为19.1个                     于二线化疗平均OS（<9个月） 。
                                                                                            ［12］
                月，均高于一线顺铂不耐受化疗的平均 OS（<10 个                            其中一项Ⅲ期国际开放性研究 ，纳入542例1~
                                                                                                 ［25］
                月），表明 Atezolizumab 具有更好的疗效。而 PD⁃L1                2线含铂化疗后进展或围手术期含铂治疗12个月内
                表达和疗效缺乏一致性表现：PD⁃L1 低表达患者的                         复发的尿路上皮癌，随机分为Pembrolizumab 200 mg
                ORR 低于高表达患者（21% vs. 28%），但 OS 反而更                 Ⅳ（3周 1 次）治疗 2 年（n=270）或化疗组（n=272，紫
                高（19.1个月 vs. 12.3个月）。                             杉醇或多西他赛或长春氟宁）。在接受 Pembroli⁃
                    Pembrolizumab 是一种人源性 IgG4κ亚型抗体，               zumab 的 270 例患者中，74 例（27.4%）为 PD⁃L1 高表
                对 PD⁃1 具有高度选择性。一项多中心开放性Ⅱ期                         达患者（CPS≥10分）。研究的中位随访时间为14.1个
                KEYNOTE⁃052研究中     ［19］ ，纳入374例不适合顺铂治             月，随访截止时间为 2016 年 9 月 7 日。结果显示，

                疗，既往未治的 mUC 患者，每 3 周 1 次予 Pembroli⁃               Pembrolizumab 组全部患者的 ORR 为 21.1%，OS 为
                zumab 200 mg Ⅳ治疗 24 个月，评估其疗效和安全                   10.3个月，优于化疗（ORR=11.4%；风险比HR=0.73，
                性。该研究采用 Dako22C3 法作为 PD⁃L1 的检测方                   95%CI=0.59~0.91）。但PD⁃L1表达与疗效未见显著
                法，根据肿瘤细胞和炎性细胞组合阳性评分（CPS），                         关联：高表达患者的ORR为21.6%，OS为8.0个月。
                其中≥10分为PD⁃L1高表达，<10分为PD⁃L1低表达                         另一项Ⅰ/Ⅱ期多中心、开放研究               ［21］ ，纳入疾病
                或阴性表达。结果显示，全部患者的 ORR 为 24%，                       进展且不适合或拒绝既往化疗的转移性或晚期尿
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