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第41卷第1期
·146 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2021年1月
胃肠道和肝脏相关的 irAE 发生在治疗后的 6~7周； 有免疫原性的新抗原。但是，基因突变而形成新抗
内分泌相关不良事件平均发生在治疗后的9周，有的 原仍然是一项概率事件，该事件无法保证肿瘤细胞
免疫异常反应甚至在接受免疫治疗 1 年后才会发 中发生突变的蛋白可表达于肿瘤细胞表面，形成新
生。所以适时必要的检查是极其重要的。 抗原。
其次，作为主要针对免疫系统的治疗药物，临 就目前来说，免疫检查点抑制剂在泌尿系统肿
床上合并免疫功能异常疾病的肿瘤患者很有可能 瘤领域前景广阔，发展迅猛，多种 PD⁃1/PD⁃L1 抑制
不适用这类药物 ［43］ 。事实上，在临床试验当中，诸 剂已获批用于尿路上皮癌的一线及二线治疗。近
如风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮，甚至艾 年来不断有新的免疫检查点抑制剂被研发并批准
滋病、丙肝、乙肝患者，以及需要口服激素维持治疗 应用于临床治疗，如今更是从单药治疗发展到免疫
的患者均被排除在外。这类患者使用免疫抑制剂 靶向联合治疗 ［47］ 。在一些临床试验中 ［18-21］ ，免疫检
时加重的风险在30%以上，早期的干预处理仍然可 查点抑制剂已显示出长期持久的反应和可耐受的
以控制PD⁃1/ PD⁃L1抑制剂所引起的免疫相关性不 安全性。然而，70％~80％的患者对免疫检查点抑
良反应。而在疗效应用方面，免疫检查点抑制剂对 制仍然没有反应。因此，需要进一步研究免疫检查
这类患者仍然有效。因此，这类患者在使用时医生 点抑制剂治疗与其他治疗方式（例如细胞毒性化学
应与患者进行充分沟通，告知其合并疾病的症状有 疗法或不同的治疗靶标）相结合的方法，以加强免
潜在的加重风险。 疫疗法的效果。同时需要对 PD⁃1/PD⁃L1 抑制剂进
最后，目前仍没有前瞻性数据来指导最佳的免 行更长临床随访的其他临床试验来确定其在一线
疫抑制治疗方案，因此存在临床上应用混乱的情 治疗中局部晚期和mUC治疗中的作用，并确定其在
况，包括缺乏临床应用规范，用药方法不一致（术前 新辅助治疗和/或辅助治疗中的潜力。最后，用特定
术后）、是否联合用药。建议遵从根据公认的临床 生物标志物来预测治疗反应并没有普遍共识，仍然
经验而制定的指导方案。免疫检查点抑制剂在不 是在实际临床实践中使用免疫检查点抑制剂的主
同疾病中的应用和新的联合使用方法的临床经验，将 要限制。预测性生物标志物的存在将使得能够在
完善免疫相关性不良反应的认识和处置。2017 年 预期的应答者中选择性地使用免疫检查点抑制
11 月 21 日，癌症免疫治疗学会（SITC）旗下杂志《癌 剂。然而，重复、低效、过时的临床试验设计并不少
症免疫疗法》在线刊登了有关免疫检查点抑制剂在 见，临床试验患者志愿者招募率的显著下降也令人担
癌症治疗中的毒性管理建议，即《免疫检查点抑制 忧。由于患者志愿者数量有限，因此在肿瘤免疫治
剂相关毒性管理共识建议》 ，对临床医生使用免 疗领域，应将资源优先分配给创新型PD⁃1/PD⁃L1及
［44］
疫检查点抑制剂有着极大参考意义，为取得这种有 CTLA⁃4研究，通过额外的支持性基础和临床研究来
前景的治疗方法的全部治疗潜力提供了机遇。 找出和验证可用的生物标志物。
［参考文献］
6 总结与展望
［1］ CHEN W，ZHENG R，BAADE P D，et al. Cancer statis⁃
生物标志物（biomarker）是一类可以用来反映 tics in China，2015［J］. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：
系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能发生或 115-132
可能发生的改变的生化指标，其指标的变化可以用 ［2］ NATIONAL CANCER INSTITUTE. Immunotherapy to
来识别人群中免疫治疗应答的人群。生物标志物在 treat cancer［EB/OL］.（2018 ⁃ 05 ⁃ 24）［2020 ⁃ 12 ⁃ 08］.
泌尿系统肿瘤的应用正逐渐向单个生物标志物 ［45］ http：//www.cancer. gov/about ⁃ cancer/treatment/types/im⁃
（如PD⁃L1、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、基因表 munotherapy
［3］ COULIE P G，HANAGIRI T，TAKENOYAMA M. From
达谱、固有基因亚群、PD⁃L2、肿瘤浸润淋巴细胞）向
tumor antigens to immunotherapy［J］. Int J Clin Oncol，
多重生物标志物组合 （如突变负荷、PD⁃L1 表达、
［46］
2001，6（4）：163-170
CD8 T 细胞密度）转变。但目前临床上许多生物标
+
［4］ VAN DER BRUGGEN P，ZHANG Y，CHAUX P，et al.
志物与应答的相关性仍待考证，同时检测肿瘤新抗 Tumor ⁃ specific shared antigenic peptides recognized by
原仍然有许多技术上的限制。事实上，我们常使用 human T cells［J］. Immunol Rev，2002，188：51-64
基因突变负荷作为肿瘤新抗原检测的替代标志 ［5］ ZLOZA A，KAROLINA PALUCKA A，COUSSENS L M，
物。越多的肿瘤基因突变，意味着越有可能产生具 et al. Workshop on challenges，insights，and future direc⁃
