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第41卷第1期
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              其中大多数为非编码转录产物              ［16-18］ 。在非编码RNA       RNA⁃ARSR、AXL、c⁃MET 水平，并恢复细胞对舒尼
              中 ，微 小 RNA（microRNA，miRNA）、长 链 非 编 码              替尼的敏感性，提示lncRNA⁃ARSR有望成为对舒尼
              RNA（long⁃non⁃coding RNA，lncRNA）和环状 RNA            替尼耐药的肾细胞癌患者的有效治疗靶点。
             （circular RNA，circRNA）被认为在肿瘤发生和进展                  1.2  lncRNA⁃SARCC
              中发挥重要调节作用           ［19-24］ 。其中 miRNA 是一类小             已有研究表明，雄激素受体（androgen recep⁃
              的，长约 22 个核苷酸的非编码 RNA，可以通过与靶                       tor，AR）在肾细胞癌中起着癌基因的作用                    ［30- 31］ 。
              mRNA 3′UTR 端 相 互 作 用 抑 制 靶 基 因 表 达        ［25］ ；  Zhai 等 ［32］ 发现一种可以与 AR 结合的 lncRNA——
              lncRNA 为长度大于 200 个核苷酸的非蛋白质编码                      ENST00000460407，并将其命名为 lncRNA⁃SARCC
                  ［26］
              RNA ；circRNA则是通过真核生物基因外显子的前                       （suppressing androgen receptor in renal cell carcino⁃
                                                         ［27］
              体mRNA 反向剪接产生的共价封闭的环状RNA 。                         ma）。Zhai 等  ［32］ 发现，lncRNA⁃SARCC 可以直接与
              近几年，多项研究关注非编码RNA（主要是miRNA及                        AR结合，在敲低lncRNA⁃SARCC后，AR的蛋白水平
              lncRNA）与肾细胞癌对舒尼替尼的敏感性之间的关                         提高，但mRNA水平并不提高，同时AR的两个关键
              系，并取得一定成果，发现多种非编码RNA参与调控                          靶基因 FKBP5 和 TMPRSS2 的 mRNA 表达也提高。
              肾细胞癌对舒尼替尼的反应。本文对这些研究做一                            过表达 lncRNA⁃SARCC 则相反。此外，过表达 ln⁃
              综述。                                               cRNA⁃SARCC还可以减少AR从胞质至胞核的移动。
                                                                     热休克蛋白 90 被认为在雄激素诱导的核定位
              1  lncRNA与肾细胞癌对舒尼替尼的反应
                                                                和AR的激活中起关键作用            ［33-34］ 。Zhai等 ［32］ 发现lnc⁃
              1.1  lncRNA⁃ARSR                                  RNA⁃SARCC 可以降低 AR 的稳定性，并能够抑制
                  Qu等  ［28］ 发现，裸鼠体内诱导产生耐药性的子代                   AR与热休克蛋白90的结合。此外，AR可以直接与
              786⁃O 和 ACHN 细胞内，存在一种对肾癌细胞耐舒                      miR⁃143⁃3p启动子序列上的雄激素反应元件结合，
              尼替尼重要的 lncRNA——lncRNA P11⁃375O18.2⁃               降低 miR⁃143⁃3p 表达，而 lncRNA⁃SARCC 可以结合
              001（Ensembl：ENST00000424980），该 lncRNA 位于          AR蛋白并破坏其稳定性，从而降低AR在转录水平
              人类 9 号染色体上，由 4 个外显子组成，全长 591 个                    对miR⁃143⁃3p表达的抑制作用，进而降低miR⁃143⁃
              核苷酸。Qu 等     ［28］ 将其命名为 lncRNA⁃ARSR。在耐            3p下游信号AKT、MMP⁃13、K⁃RAS和p⁃ERK的表达
              药细胞中，lncRNA⁃ARSR 的表达受到AKT/FOXO 轴                  来发挥抑癌作用。
              的 调 节 ，活 化 的 AKT 可 以 通 过 抑 制 FOXO1 和                   Zhai 等 ［32］ 发现，肾癌细胞中 lncRNA⁃SARCC 的
              FOXO3a上调lnc RNA⁃ARSR而使细胞耐药，敲低ln⁃                  含量低于正常组织，原因在于 lncRNA⁃SARCC 启动
              cRNA⁃ARSR 则可以逆转耐药。Qu 等            ［28］ 还发现，在      子序列的高度甲基化。敲低lncRNA⁃SARCC可显著
              舒尼替尼治疗前患者血浆和肿瘤组织中 lncRNA⁃                         降低舒尼替尼对肾癌细胞的抑制作用，表现为细胞
              ARSR的含量与患者对舒尼替尼的敏感性及预后呈                           增殖、侵袭、迁移能力的提高以及裸鼠体内成瘤体
              负相关。提示血浆 lncRNA⁃ARSR 可以作为患者预                      积的增大。表明lncRNA⁃SARCC是舒尼替尼抗肿瘤
              后的一个预测因子。机制研究发现，lncRNA⁃ARSR                       作用的重要一环，可以通过增强 lncRNA⁃SARCC 表
              通过作为 miR⁃34 and miR⁃449 的内源性竞争 RNA                达来加强舒尼替尼对肾细胞癌的抑制作用。
             （competing endogenous RNA，ceRNA）来促进 AXL、
                                                                2  miRNA与肾细胞癌对舒尼替尼的反应
              c⁃MET 表达实现其促肾癌细胞对舒尼替尼耐药的功
              能。lncRNA⁃ARSR可以通过包装进入外泌体从所在                       2.1  miR⁃141

              耐药细胞释放并进入其他细胞，这一过程是由hnRN⁃                              Berkers等 ［35］ 发现，在接受舒尼替尼治疗的肾透
              PA2B1（一种RNA结合蛋白）介导的，已有报道其通                        明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患
              过结合特定的基序（GGAG /CCCU）来调节miRNA的                     者中，对药物敏感性较差者，其肿瘤标本中miR⁃141
                  ［29］
              运输 ，而这一基序正存在于lncRNA⁃ARSR的5′末                      较舒尼替尼敏感患者显著下调。E盒结合锌指蛋白
              端。Qu等 也证明，这种lncRNA⁃ARSR在细胞间的                      ZEB 家族，包括 ZEB1、ZEB2，是重要的细胞核内转
                       ［28］
              迁徙可以将耐药性传递给原本不耐药的细胞。                              录因子，其在上皮间质转化（epithelial⁃mesenchymal
                  Qu 等 ［28］ 还发现，通过锁核酸靶向抑制 lncRNA⁃               transition，EMT）过程中发挥着重要的调节作用             ［36-37］ 。
                                                                         ［35］
              ARSR 可显著降低舒尼替尼耐药肿瘤细胞中的 lnc⁃                       Berkers等 发现，miR⁃141可抑制ZEB表达，尤其是
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